許多癌癥患者遭受衰弱綜合征，又稱為惡病質，整個身體肌肉和脂肪組織破壞。發(fā)表在最近的Development Cell上兩項使用果蠅為模型研究表示一個腫瘤分泌的蛋白質Impl2，能夠抑制全身胰島素信號，并且可能是驅動惡病質的罪魁禍首。
肌肉消瘦和能量存儲的損失發(fā)生在與癌癥相關的惡病質，但也可以由嚴重饑餓，感染，或響應于創(chuàng)傷觸發(fā)。之前已經(jīng)有研究通過移植腫瘤建立這種惡病質果蠅模型，不過很少有人了解，局部腫瘤如何引起廣泛組織破壞的分子機制。要了解這個過程中，哈佛大學的Norbert Perrimon和他的合作者激活Yorkie（yki)-一種與人類YAP1同源的果蠅基因，導致果蠅腸細胞繁殖過剩。6至12天后，這個局部的細胞生長造成脂肪和肌肉組織退化。在肌肉中這種退化是伴隨著有關碳水化合物和蛋白質代謝基因的表達減少，和血液循環(huán)中顯著增高的糖水平。
對果蠅的轉錄組進一步分析后發(fā)現(xiàn)，在繁殖過剩的腸細胞中Impl2表達約為70倍以上。這種蛋白在肌肉，脂肪，卵巢和其他組織中的表達對比于對照動物的組織并沒有什么不同。干擾Impl2表達后，防止惡病質帶來的組織萎縮和消耗，表明該組織特異性分泌的因子可調節(jié)介導整個能量存儲系統(tǒng)。這項研究使用了一個致癌基因同源物激活Impl2，但可能其他致癌基因可以發(fā)揮類似的作用。果蠅的Impl2功能很像哺乳動物的胰島素樣生長因子（IGF）結合蛋白，能夠阻斷胰島素信號。一些研究表明，這些蛋白質在癌癥中被上調，但它們在癌癥惡病質的作用并不被充分了解。研究人員表示他們將會可以篩選果蠅基因組，看看到底那些蛋白參與了惡病質過程。
加州大學伯克利分校的 Alejandra Figueroa-Clarevega和David Bilder，在果蠅腹部移植腫瘤誘導惡病質。他們發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤會誘導的脂肪，肌肉和性腺組織發(fā)生大規(guī)模破壞。而良性的腫瘤可以長到比惡性腫瘤更大，但即使它們非常大，卻不會引起這種惡病質。這表明并不是因為腫瘤越大越需要消耗營養(yǎng)物質，取而代之的原因是一些惡性腫瘤產(chǎn)生的一些物質造成了惡病質。通過轉錄組分析搜索這個分泌因子，研究人員同樣發(fā)現(xiàn)了有嫌疑的Impl2。腫瘤分泌Impl2降低其他組織的胰島素信號傳導途徑。在隨后的實驗中研究人員發(fā)現(xiàn)，即使不存在腫瘤，簡單地在腸細胞過表達Impl2就能夠觸發(fā)遠側組織的變性。而在腫瘤組織中去除Impl2表達，既能可以防止惡病質癥狀。
在兩項研究中，有腫瘤的果蠅并不比健康的果蠅進食少。研究人員說道：“關于惡病質的關鍵是，你不能只通過病人進食或者打營養(yǎng)素來對抗惡病質。”兩篇研究同時鎖定到Impl2，表示Impl2的確對惡病質有作用。無論Impl2是否在人類癌癥惡病質中也扮演同樣重要的角色，這些發(fā)現(xiàn)都有重大意義。我們目前無法治療癌癥惡病質的主要原因是缺乏對其發(fā)展的機制了解。Impl2鑒定作為潛在的作用因子，可以提高我們對這個疾病的認識。（實習編輯：周娜娜）
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