急性缺血性腦損傷、神經元壞死的發病機制和防治經歷過長時間的研究過程，從選擇性神經的細胞死亡至遲發性神經元壞死（dnd）以及至近年缺血半暗帶，缺血治療時間窗研究和溶栓治療進展，為急性腦硬塞的治療提供光明前景。

一、遲發性神經元壞死（dnd）

早在1925年spielmeyer提出選擇性神經細胞易傷性，表現在不同的腦區，如海馬cal區，小腦蒲金野細胞和大腦皮層ⅲ-ⅳ層等神經細胞損傷，曾有多種理論解釋，諸如血管理論，特異性易傷性、血管結構和神經元理化特性等學說，也曾進行多種動物模型研究，直至pulsinelli（1979）[1]首先建立四血管阻斷全腦缺血再灌注模型，促進了腦缺血的實驗研究。

遲發性神經元死亡，kirino（1982）[2]應用沙土鼠兩血管阻斷再灌注全腦缺血模型，發現海馬cal區2-7天后出現神經元壞死稱為遲發性神經元死亡，同年pulsinelli[3]用大鼠4vo再灌模型取得相同的結果，即海馬ca4區為缺血性細胞改變，ca3菊反應性改變，而cal區則為dnd改變。自此得到公認并進一步深入病理形態，超微結構，理化改變研究對dnd發生機制取得突破性進展：

1 自由基（fr）與dnd

自由基fr廣泛存在于生物體內，正常生理情況下fr處在生成和清除平衡狀態不損害機體具有毒物降解作用，生物體內的fr有：氧化自由基，過氧化氫和羥自由基等，實驗研究證明fr代謝失平衡是腦缺血再灌注dnd過程中的一個最基本特征[4，5]。腦缺血再灌注氧自由基過多，特別是超氧化陰離子過多造成組織損傷，有血管內皮細胞損傷血腦屏障遭破壞產生腦水腫；神經細胞、膠質細胞的膜磷脂損傷、ca2+、na+、流入細胞內、ca2+超載；興奮性氨基酸nmda受體神經毒作用，造成神經元損傷等[6]。臨床上應用維生素c、e的抗氧化作用保護和治療受損神經細胞。

2 細胞ca2+超載與dnd

細胞內ca2+超載是缺血再灌注造成dnd的主要原因[7]。正常生理狀態下細胞內外ca2+濃度相差近萬倍，多種ca2+通道維持這種正常遞度包括nmda受體通道。電壓依賴ca2+通道，內質網ca2+通道、線粒體na/ca2+交換ca2+-atp酶和鈣調蛋白等[8]。當腦缺血缺氧病理狀態下，eaa受體過度興奮，引起溶質重排ca2+細胞內流增加；高能磷酸化合物耗盡，離子泵受損，胞內ca2+不能泵出，線粒體和內質網對ca2+的攝取和鈣結合蛋白調蛋白的結合能力下降，造成細胞內ca2+超載發生dnd。

3 興奮性氨基酸與dnd

興奮性氨基酸有谷氨酸和天門冬氨酸，在腦內的glu為最多是cns中的興奮性遞質參與多種生理功能包括感光信息處理，協調運動，認知過程的學習和記憶等。

正常glu細胞內高于細胞間隙1000倍，實驗證明缺血5min，細胞間隙glu升高15-20倍，再灌注5min可恢復正常，但缺血20minglu升高達20-100倍，繼續再灌注20min亦不能恢復到正常水平，激活ampa受體通過開放使細胞內能量和atp耗盡，細胞外k+濃度增加導致細胞膜去極化na+在細胞內堆積cl-和h2o細胞內流造成細胞水腫---急性神經元壞死[9，10]。glu大量在細胞間隙堆積膜去極化使ca2+通道，nmda受體通道，電壓依賴性ca2+通道開放，ca2+進入細胞超載使蛋白激酶、磷酸酶、ca2+蛋白酶等代謝紊亂導致遲發性神經元壞死。

4 一氧化氮（no）與dnd

一氧化氮是一種為擴散具有高度化學活性氣體分子，半衰期極短。在生物體內由l-精氨酸和o2經no合酶催化生成[11]。nos廣泛存在于內皮細胞，神經細胞、神經纖維和神經膠質細胞內，具有多種生理功能；內皮依賴性舒縮因子具有舒張血管，降低血壓的抗血小板聚集粘附作用，生物光轉換因子在視網膜光信號傳遞作用；神經信使在感覺運動神經調節，在學習和記憶過程傳遞信息作用。

實驗資料表明no在缺血性腦損傷具有雙重性作用，腦缺血再灌注（2-3min）no迅速升高，再灌注1-2hno再度升高對神經細胞有損害作用，如用n-甲基-l精氨酸或用n-硝基-l精氨酸可使no降低具有神經元保護作用[12]。no的雙重作用，缺血早期有保護作用，晚期有神經毒作用，缺血半暗帶區改善微循環挽救瀕死神經細胞，而中心壞死則為加重損害作用。

二、缺血半暗帶和治療時間窗

astrup（1981）根據大腦中動脈堵塞模型缺血壞死區周邊新皮層局部腦血流降低至15ml.100g·min一腦電活動消失而細胞間隙k+無變化，當其rcbf降低6ml.100g·min--k+突然升高，神經細胞死亡，提出中心壞死區和缺血周邊半暗帶的概念[13]，引起廣泛注意，進行多方面研究得到病理生理，生理生化、局部腦血流和能量代謝等驗證，缺血中心區為不可逆損害，其周邊區自發腦電活動消失，而離子平衡和膜結構完整不受影響的組織半暗帶區是可挽救區。但病理形態變化的成熟性和時間的局限性從病理形態驗證早期半暗帶區存在困難，導致對半暗帶認識不一致。以后kizumi首先應用尼龍線穿插大腦中動脈法阻塞mca建立局灶腦缺血再灌注模型[14]，至90年代應用此模型對缺血半暗帶的病理形態，圖像分析不同時間中心壞死區和半暗帶不同改變提出缺血治療時間窗為1-3h。本實驗室應用大鼠局灶腦缺血/再灌注模型從不同時間缺血半暗帶中心壞死區的病理形態、圖像分析時間窗應為2.5-3h。目前國內外已經根據缺血半暗帶和缺血治療時間窗[15，16]，以發病3h內和/或發病3-6h內病例開展多中心臨床溶栓治療研究，有待結果以供借鑒。

三、細胞凋亡與缺血性損傷

　早在70年代初，在胚胎發育研究中程序性細胞死亡被kerr提出凋亡是古希臘語脫落，凋謝之意。90年代細胞死亡研究深入發展作為一種細胞死亡形式細胞凋亡引起重視，細胞凋亡與過去的細胞壞死是兩種不同的細胞死亡形式，兩者在病理形態、生化改變、檢測方法、發生機制和意義各不相同，近年細胞凋亡現象研究發展迅速，在生物學、醫學領域包括病理學、病理生理、生理生化、免疫病因、發病機制和防治進行研究，特別在腫瘤研究上取得可喜結果。

近年來細胞凋亡在缺血性損傷已有較多報道[17]，結果表明在缺血半暗帶區的細胞凋亡較中心壞死區為多。本實驗室研究也證實缺血區神經細胞凋亡為主。膠質細胞亦有凋亡但較少，再灌注后中心區凋亡減少增多尤其以靠近中心區的半暗帶邊緣最為明顯[18]。缺血再灌注24-48小時凋亡最重，再灌注96h凋亡細胞明顯減少，可以認為半暗帶細胞凋亡是缺血性重要細胞死亡形式之一，至于缺血性細胞凋亡的意義，機制和轉歸以及如何挽救和保護凋亡細胞，雖然近年亦對凋亡相關基因表達和檢測有較多報道，進一步防治仍有待進一步研究。

四、缺血性損傷保護其它影響因素

　腦缺血損傷防治研究除注意以上問題外，以下問題也值得注意：

1溫度：低溫可以降低細胞代謝率對腦缺血損傷有保護作用。早在60年代實驗研究已經發現高溫加劇缺血性損害，低溫改變高能磷酸代謝狀態，減輕腦組織的細胞酸中毒，減輕脂膜成分的降解和血腦屏障的破壞。近年研究[19]低溫缺血損傷保護機制為抑制單胺能和氨基酸神經遞質的合成與釋放，低溫使缺血壞死區面積減少，高溫可使梗塞面積增大，可惜至今低溫治療尚未用于臨床，不過在臨床治療過程中，注意治療感染并發癥，積極治療高熱仍然是十分重要的。

2血糖：高血糖對缺血性腦損傷的影響曾有過不同意見，但臨床病理和實驗病理研究均證實高血糖對急性腦梗塞或局灶性缺血再灌注模型加重損害。其發生機制認為高糖使缺血區能量代謝障礙特別無氧糖酵解產生乳酸和h+，加重酸中毒，而對持續性局灶性缺血條件下，即慢性缺血過程高糖對腦損傷影響不一致，可能的原因是腦內無糖原貯存，持久低糖對正常或病理狀態的神經元是不利的，甚至是有害的。

本實驗室在大鼠mcao缺血模型證實高血糖使腦缺血損害加重，不僅加重腦水腫而且伴有點狀出血[20]，也曾臨床研究950例急性腦卒中與血糖關系，得出結果急性腦卒中與應激性血糖升高與急性腦卒中的預后也是呈正相關的[21]。因此在臨床腦梗塞病人要注意檢測血糖，在急性期治療不宜用高糖，但亞急性期或慢性恢復期則不宜低糖，臨床治療時應予以注意。

3血壓：急性腦梗塞病人一過性血壓升高是常見的，降壓藥的應用要慎重，動物實驗研究表明[22，23]缺血時血壓升高可使缺血所致塌陷血管開放，提高血流量，改善循環，排出代謝產物，防止白細胞和血小板聚集，臨床所見腦梗塞病例多為高齡老人，往往伴有全身動脈硬化，腦血流自動調節功能低下，影響腦血流和微循環，因此臨床治療急性腦梗塞在慎用或不用降壓藥。

4 白細胞和細胞因子

臨床尸檢病理早已發現腦梗塞病例在12-48小時白細胞增多，空氣栓塞狗缺血模型銦三標記伽瑪照相可見缺血4小時白細胞聚集，24小時在血管內外浸潤，48-72小時達高峰，研究證明白細胞增多加重了腦缺血損傷，其危害作用，阻塞微循環降低血流量；損傷血腦屏障，加重腦水腫，加重神經細胞和膠質細胞的損傷。用狗空氣栓塞模型氮芥清除白細胞可使腦血流增加和體感誘發電位改善[25]。本實驗室在大鼠局灶腦缺血/再灌注模型，24-48小時白細胞數明顯增多，用布洛芬，蛇毒因子干預白細胞減少，梗塞面積縮小。近年來研究認為缺血性梗塞后，繼發性損傷中細胞因子，粘連分子等積極參與其損傷過程，如tnf、il-1、il-6等激活巨噬細胞和小膠質細胞參與繼發性炎性反應加重缺血后損傷[26]。

五、腦梗塞的治療建議

根據以上實驗病理研究進展，特別是近年提出缺血半暗帶和時間窗的概念以及病理演變過程，結合既往尸檢病理和臨床實踐對腦梗塞的治療原則建議是：

1既注意綜合整體治療，更重視個體化治療，在發病不同時間如超早期，急性期和恢復期；不同病因應采用針對強的治療措施予以治療。

2改善和恢復缺血區的血液供應，促進微循環，阻斷腦梗塞病理進展，依不同的病情選擇用藥。

3預防和治療缺血性腦水腫適時地應用脫水降顱壓藥物。

4缺血性損傷神經細胞保護治療，急性期即可早應用細胞保護劑，進行綜合治療包括鈣離子拮抗劑、自由基清除劑、興奮性氨基酸nmda受體拮抗劑和其它腦代謝賦活劑等。

5加強監護和護理、預防、控制和治療并發病。監測體溫和白細胞，監測和調整血壓，注意出入量，提高血容量改善微循環。

6即要強調早期和規范化康復治療，也要注意清除致病危險因素治療預防再發。

六、腦梗塞的治療措施

根據以上六條原則，分為三個階段治療措施分列如下，供參考：

1 發病1-24小時或48小時階段治療：

（1）3-6小時內適合溶栓治療，可用尿激酶鏈激酶，t-pa以及其它溶栓藥物進行動脈或靜脈溶栓治療，嚴格掌握適應癥和禁忌癥，就國內情況，此項治療在研究探索階段，不宜廣為應用，只能在有充分條件，以科研為主進行多中心臨床試驗治療，取得經驗后再推廣使用。

（2）發病后1-48小時，不用溶栓治療者，對各型缺血性腦血管病可依不同病情選用不同藥物治療。諸如腦血栓形成可用丹參、川芎嗪加入生理鹽水或706代血漿治療，不用葡萄糖注射液，或蛇毒制劑克栓毒和降纖酶等。也可選用抗凝劑治療和抗血小板制劑阿司匹林等。

（3）發病后12小時內或24小時內最好不用葡萄糖注射液，可用706代血漿，林格氏液加atp輔酶a、維生素c等，避免在急性期用高糖加重酸中毒和加重腦損害。

（4）在上述急性期治療的同時應加用鈣離子拮抗劑，阻止ca內流，解除血管痙攣，增加血流量，改善微循環，依血壓情況選用尼莫的平，尼卡的平、氟桂嗪和肉桂嗪等。

（5）同時亦應加用自由基清除劑，神經細胞賦活劑，保護半暗帶以減少神經細胞死亡。可用維生素c、e、甘露醇、地塞米松等。

（6）可試用興奮性氨基酸nmda受體拮抗劑、抑制性氨基酸遞質γ-氨基丁酸的增強劑。輔酶q10，維生素c、e及硫酸鎂等。

（7）加強護理，注意病人體溫和并發癥，肺炎發熱，白細胞升高等適當降溫和消炎，降低白細胞等減輕缺血性腦損害。

（8）調整血壓，改善微循環，提高血容量，慎用或降血壓藥物，慎用或禁用血管擴張劑，可用復方丹參，低分子右旋糖苷等。

（9）急重癥腦梗塞可提早應用，脫水，降顱內壓藥，甘露醇，速尿、果糖甘油鹽水、地塞米松等。重癥伴有腦疝或小腦大面積梗塞宜外科治療。

2、3-14天階段治療

（1）2-3天應用脫水降顱壓藥物，減輕腦水腫，改善微循環是腦保護重要措施，應用甘露醇、速尿、果糖甘油鹽水等，如有腦疝或小腦大面積梗塞則外科治療為宜。

（2）繼續應用第一階段用藥（4）、（5）、（6）等項并可依病情調整用藥。

（3）繼續應用細胞保護、細胞賦活劑、銀杏提取物和復方丹參等。

（4）早期康復治療

（5）其它中藥活血化瘀治療，川芎嗪復方丹參等。

3、3-12周階段治療

（1）繼續和酌情調整細胞保護劑或細胞賦活劑。

（2）中西醫結合治療，中藥，針灸治療。

（3）規范化的康復治療，包括認知功能、言語功能和肢體運動康復治療。

（4）繼續治療和消除腦梗塞致病因素，預防再發和復發。（責任編輯：小雨）