胰島素分泌功能缺陷是引發(fā)糖尿病的主要原因，因此，促進(jìn)胰島素分泌便成為治療糖尿病的主攻方向之一。我國(guó)科學(xué)家領(lǐng)銜聯(lián)合國(guó)際團(tuán)隊(duì)，首次解析了胰高血糖素樣肽-1受體（即GLP-1R）七次跨膜區(qū)的晶體結(jié)構(gòu)并揭示了相關(guān)的別構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)理，將掀起新一輪抗糖尿病藥物設(shè)計(jì)和新藥開(kāi)發(fā)的熱潮。這項(xiàng)研究成果日前在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》上在線發(fā)表。

胰高血糖素樣肽-1受體是國(guó)際公認(rèn)的Ⅱ型糖尿病治療靶標(biāo)，目前已有多個(gè)靶向該受體的多肽藥物上市，年銷(xiāo)售總額超過(guò)100億美元。但由于多肽藥物必須注射使用的缺陷，靶向GLP-1R的小分子口服藥物一直是國(guó)際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)。然而，自2007年王明偉課題組報(bào)道全球首個(gè)具有體內(nèi)實(shí)驗(yàn)治療效果的小分子GLP-1R激動(dòng)劑（Boc5）以來(lái)，該領(lǐng)域的研究舉步維艱，幾無(wú)突破。

上海科技大學(xué)iHuman研究所宋高潔副研究員和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所楊德華副研究員等一批科研人員合作攻關(guān)，突破了GLP-1R在天然狀態(tài)下異常不穩(wěn)定、重組表達(dá)產(chǎn)量低的瓶頸，借助小分子拮抗劑進(jìn)一步穩(wěn)定受體蛋白，首次獲得了該受體七次跨膜區(qū)非活化狀態(tài)的晶體結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到2.7埃。相關(guān)發(fā)現(xiàn)不僅可幫助理解該家族蛋白的別構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)理，同時(shí)也為研發(fā)靶向GLP-1R的小分子口服藥物研發(fā)奠定了結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)。（記者 王春）

原標(biāo)題：糖尿病藥物研發(fā)發(fā)現(xiàn)新線索