腫瘤免疫治療巨頭百時美施貴寶（BMS）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已解除了基于PD-1腫瘤免疫療法Opdivo（nivolumab）的組合療法治療復發性或難治性多發性骨髓瘤（MM）的2項臨床研究CA209039（CheckMate-039）和CA204142的部分暫停禁令。另一項研究CA209602（CheckMate-602）仍然處于部分暫停。此次暫停禁令的解除，是基于BMS與FDA進行協商后對相關臨床研究協議進行了修訂并達成共識的結果。3項臨床研究的詳細信息如下：

（1）CheckMate-039：是一項I期臨床研究，在復發性或難治性MM患者中開展，旨在評估Opdivo聯合Darzalex（daratumumab）、有或無免疫調節劑（IMiD：Pomalyst[pomalidomide，泊馬度胺]和地塞米松[dexamethasone]）聯合用藥的耐受性。其中，Darzalex由強生開發，該藥是全球獲批的首個CD38介導性、溶細胞性抗體藥物，具有廣譜殺傷活性，同時可靶向腫瘤微環境中的免疫抑制細胞從而表現出免疫調節活性。強生與BMS于2017年初達成戰略合作，將免疫系統激活療法Opdivo與CD38靶向療法Darzalex進行聯合用藥，這是一種很有潛力的新治療策略，兩者具有協同作用，有望提高免疫介導的腫瘤殺傷作用。

（2）CA204142：是一項II期、多隊列臨床研究，在既往已接受Revlimid（lenalidomide，來那度胺）治療的復發性或難治性MM患者中開展，旨在評估免疫刺激療法Empliciti（elotuzumab，埃羅妥珠單抗）與泊馬度胺和低劑量地塞米松組合療法（EPd）以及Empliciti與Opdivo組合療法（EN）。其中，Empliciti由BMS與艾伯維聯合開發，該藥于2015年12月獲美國FDA批準，是治療MM的首個免疫刺激單抗藥物。

（3）CA209602（CheckMate-602）仍然處于部分暫停，該研究是一項開放標簽、隨機III期研究，在復發性或難治性MM患者中開展，旨在評估Opdivo與Empliciti及地塞米松組合療法的療效和安全性。BMS表示，將繼續與FDA合作，確定該研究的下一步計劃。目前該研究沒有招募新的患者，但正在經歷臨床受益的患者將繼續接受治療。

今年9月初，FDA因安全風險對上述3項臨床研究發布了部分暫停禁令。基于部分暫停禁令的相關要求，這3項臨床研究中正在經歷臨床受益的患者可以繼續接受治療，但不能繼續招募新的患者加入研究。

根據BMS當時發布的新聞稿，此次叫停并非由于Opdivo組合療法出現了安全問題，而是因為FDA在默沙東PD-1腫瘤免疫療法Keytruda（pembrolizumab）組合療法治療MM的臨床研究中識別到了安全風險。

PD-1/PD-L1療法：血液腫瘤被大范圍叫停，背負重任繼續前行

今年6月，Keytruda聯合來那度胺或泊馬度胺治療MM的2項III期臨床研究（KEYNOTE-183、KEYNOTE-185）中因聯合用藥組患者死亡高于對照組而被緊急叫停，同時叫停的還有另一項評估Keytruda聯合來那度胺和地塞米松治療MM的一項I期臨床研究KEYNOTE-023。

而繼百時美Opdivo組合療法治療MM臨床研究被叫停后的一周，羅氏PD-L1免疫療法Tecentriq（atezolizumab，阿特珠單抗）聯合泊馬度胺或來那度胺治療復發性或難治性MM的3項（Ib期、I期和IIb期）臨床研究也被緊急叫停，緊接著，新基（Celgene）開展的PD-L1免疫療法Imfinzi（duravulumab，阿斯利康研發）聯合其他免疫療法和化學療法治療血液腫瘤的6項臨床試驗被FDA全部或部分暫停。

至此，PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法治療血液腫瘤的臨床研究被FDA大范圍叫停。而FDA給出的理由是，Opdivo、Tecentriq、Imfinzi與Keytruda屬于同類型產品，即PD-1/PD-L1免疫療法，因此FDA認為，從目前已獲得的來自Keytruda臨床研究的數據表明，PD-1/PD-L1單藥療法、聯合泊馬度胺或來那度胺或與其他藥物的組合療法治療MM患者的風險大于潛在受益。

今年8月底，FDA在官網發布聲明，對近年來癌癥治療領域的醫學創新給予了充分肯定，同時也強調了對創新療法安全性進行全面研究的重要性。FDA表示，希望能看到以Keytruda為代表的PD-1/PD-L1免疫療法能夠繼續在癌癥治療領域帶來激動人心的新進展，但眼下需要徹查該類療法的安全性，防止對患者帶來進一步的傷害或死亡。目前，Keytruda組合療法治療MM發生安全問題的背后原因尚未查明，但隨著調查的深入，相信最終應該能夠找出問題所在并給出合理的解決方案。

PD-1/PD-L1免疫療法旨在利用人體自身的免疫系統抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實質性改善患者生存。該領域的佼佼者包括BMS、默沙東、羅氏、阿斯利康、輝瑞/默克，當前各大巨頭正在火速推進各自的臨床項目，調查單藥療法和組合療法用于多種癌癥的治療，以徹底發掘該類藥物的最大臨床潛力。

目前，PD-1/PD-L1療法已在黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌、腎細胞癌、膀胱癌、結直腸癌、胃癌等多種類型癌癥治療中取得了實質性進展。而隨著研究的深入，PD-1/PD-L1免疫療法在癌癥以外的其他領域也展現出了治療潛力。就在最近，百時美Opdivo被爆出治療HIV感染的非小細胞肺癌患者時成功耗盡了HIV病毒儲存庫。詳見：Opdivo治療艾滋病顯驚人潛力）