類風濕性關節炎(RA)是一種病因尚不明了的慢性全身性炎癥疾病，以慢性、多滑膜關節炎和關節外病變為主要臨床表現，屬于自身免疫性疾病，有著隱匿性高、難確診、關節受損不可逆和致殘率高的特點。RA為一種常見的多發性疾病，其發病率約占人群的1%~2%，三分之一的RA患者有可能在患病后20年內出現嚴重疾病。RA好發病于25~50歲年齡段，女性發病率高于男性3倍左右。據了解，我國目前類風濕關節炎發病率約為0.32%~0.36%，與其類似的強直性脊柱炎發病率約為0.3%。“可怕的是，類風濕關節炎和強直性脊柱炎的致殘率高達50%以上”，中國醫師協會風濕免疫專科醫師分會會長、北京協和醫院風濕科主任張奉春教授說。

一直以來，類風濕性關節炎多用抗炎藥(如阿司匹林、非甾體抗炎藥(NSAIDs)等)和環氧化酶-2 (COX-2)抑制劑減輕炎癥和緩解疼痛，維持患者生活質量。但是這僅僅是短期效果，根本解決不了患者的痛苦。為此，全球科學家不懈努力推出一系列緩解病情的抗風濕藥(DMARDs)，如甲氨蝶呤、磺胺類藥物等。盡管甲氨蝶呤對大多數RA患者有效，不過仍有許多患者無法耐受該藥物的副作用，因此就希望有效果更好、副作用更小的新藥出現。

隨著對RA研究的深入，發現RA的主要致病因子是TNF-α，由激活的單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞所釋放，成熟的TNF-α分子量為17KD，以三聚體形式與細胞表面的TNF-α受體結合，介導多種生物學活性。TNF-a結合2個受體：TNFⅠ型受體和TNFⅡ型受體。許多類型的細胞均有這些受體的表達，RA患者的滑液中有高濃度的TNF-α，往往伴有骨侵蝕。TNF-α拮抗劑可直接與TNF-α結合而產生抗炎效應，是在RA中應用最早、最廣泛的生物制劑。

TNF-α抑制劑是生物制劑，用于類風濕關節炎等關節炎疾病的治療，是二十世紀臨床免疫學和風濕病學史上的一個革命性進展。從上世紀七十年代TNF-α被揭示是自身免疫性關節炎最主要的促炎細胞因子以來，經過了二十多年的研究。1998年研究者成功研制出了針對免疫抑制治療的生物制劑——TNF-α抑制劑，并將其應用于臨床類風濕關節炎治療，給臨床醫生，特別是風濕科醫生提供了現代化的醫療武器，同時也給風濕病患者帶來了良好的療效。

目前應用于臨床的TNF-α抑制劑主要有：依那西普(Etanercept)、英夫利昔單抗(intliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)和戈利木單抗(golimumab)等，這類藥物均為大分子物質。而依那西普為輝瑞公司與安進公司合作開發，是一種用于治療類風濕關節炎和強直性脊柱炎的首個融合蛋白類腫瘤壞死因子α抑制劑。通過輝瑞公司和安進公司的通力合作，全面而深入的布局專利保護，同時建立強大的銷售隊伍，連續多年取得了不俗的成績，已儼然成為兩家公司的核心重磅炸彈藥物。下文對該生物藥做些簡要的剖析。

恩利(依那西普)的基本信息

通用名稱：注射用依那西普

商品名稱：恩利® (Enbrel®)

英文名稱：Etanercept for injection

漢語拼音：Zhusheyong Yinaxipu

主要成分： 依那西普

輔料：甘露醇、蔗糖和氨丁三醇(Tris)

分子量： 依那西普包括934個氨基酸，分子量約為150KD

分子結構(如圖1)：Enbrel為二聚體融合蛋白，由人類75kD腫瘤壞死因子受體的細胞外配體結合部分和人類IgG1Fc段連接而成，Enbrel 的Fc段含有GH2區、CH3區鉸鏈區，但是不含有CH1區，具有特異性地與TNFα受體結合，阻斷TNF與細胞表面TNFα受體的相互作用，具有調節TNFα誘導或者介導的生物學作用。

圖1 依那西普的分子結構式(圖片源于先鋒中國)

恩利(依那西普)適應癥批準時間表

二十世紀八十年代后期，Immunex的一個科學家團隊發現了恩利分子。

1998年，恩利通過FDA認證用于治療中重度RA(單用或與MTX聯用)。

1999年，恩利通過FDA認證用于治療中重度活動性青少年型多發性關節炎。

2000年，恩利通過FDA認證用于治療中重度RA的藥物并抑制RA的放射性進展，包括那些以前經DMARD治療失敗的患者。

2002年，恩利通過FDA認證用于治療銀屑病關節炎(單用或與MTX聯用)。

2003年，FDA認證恩利的適應癥擴展為“改善RA患者的軀體功能”。同年，恩利治療AS通過FDA認證。并且恩利治療銀屑病關節炎的適應癥擴展為包括抑制結構損傷的進展。

2004年，恩利治療適于系統療法或光療的慢性中重度斑塊狀銀屑病患者通過FDA認證。

2005年，基于2年軀體功能研究數據，FDA擴大了恩利治療銀屑病關節炎的適應癥——恩利減輕銀屑病關節炎患者的癥狀和體征，抑制活動性關節炎的結構損傷的進展，改善患者軀體功能。

2006年，Enbrel SureClick自動注射器問世，給患者提供了一種新的恩利給藥途徑。

2010年3月，獲中國SFDA批準在中國上市。

2002年恩利(注射用依那西普)獲得被譽為醫學界“諾貝爾獎”的Prix Galien加拿大創新醫藥產品大獎。恩利(注射用依那西普)是一種TNF-α抑制劑，適用于類風濕關節炎(RA)和強直性脊柱炎(AS)。它直接作用于類風濕性疾病的關鍵致病因子——腫瘤壞死因子TNF，從根本上阻斷類風濕關節炎和強直性脊柱炎的疾病進程。

圖2 恩利(依那西普)各適應癥批準時間表(圖片源于先鋒中國)

恩利(依那西普)的銷售概況

依那西普(Etanercept)由惠氏(輝瑞子公司)和安進聯合開發，于1998年11月2日獲得美國FDA批準，2000年2月3日獲得歐洲EMA批準，2005年1月19日獲得日本PMDA批準，2010年2月26日獲得中國CFDA批準上市，并由安進在美國市場銷售，由輝瑞在歐洲銷售，由武田和輝瑞在日本市場共同銷售，由勃林格殷格翰在中國市場銷售，商品名為Enbrel。輝瑞的依那西普仿制藥Lifmior在歐洲市場銷售。

全球性類風濕性關節炎患者約4500萬人，每年新增約140萬人。中國類風濕性關節炎患者約480萬人，每年新增約15~20萬人。按照美國相關統計數據，類風濕性關節炎患者將在患病10年后，近50%的患者會造成運動能力缺失。全球范圍內類風濕性關節炎治療用藥主要有化學藥和單抗藥物兩種，化學藥只能起到緩解疼痛、減輕癥狀的作用，而單抗藥物能夠靶向治療，阻斷炎癥的分子傳導通路，起到控制炎癥進展、防止關節進一步損傷的作用。

在中國，類風濕性關節炎及其他自體免疫缺陷類疾病治療用藥仍以中藥和化藥為主，且相關患者教育極不成熟，存在大量的非規范自我治療的案例，這限制了單抗藥物的推廣。同時，昂貴的價格也限制了單抗藥物替代傳統藥物的速度。但是盡管如此輝瑞和安進公司也沒放棄中國市場，畢竟如今國內健康意識增強，也會不惜代價換取健康。

依那西普自上市以來，全球銷售額突破10億美元已經超過10年之多了，多年以來毫無懸念的成為輝瑞公司和安進公司的重磅炸彈藥物。據相關機構統計恩利(依那西普)2012年的銷售額為84.75億美元，2013的銷售額為85.38億美元，2014年的銷售額為83.25億美元，2015年為86.97億美元，盡管2012年10月，恩利在美國的專利到期，但安進公司贏得了一項新的專利，可以使恩利專利保護期延至2028年。盡管恩利生物仿制藥品的成分專利(歐洲標準)在2015年到期，以及輝瑞(Pfizer)公司和安進(Amgen)公司解除安進公司關節炎藥物恩利在北美的共同推廣合作協議的影響，2016年的銷售額仍然達到了88.74億美元。可見在自身免疫疾病方面，不管是對安進公司還是輝瑞公司，依那西普的貢獻都不容小覷。下圖為2009年至2016年依那西普給輝瑞公司帶來的收入(圖3)。

圖3. 2009~2016年恩利(依那西普)歸屬輝瑞公司的銷售額

國內恩利(依那西普)的仿制藥概況

據IMS預計到2020年左右，全球自身免疫疾病的生物制劑市場總量可能達到500億美元，目前中國患者為450~500萬左右，占到全球的0.3~0.5%，可以樂觀一點地估計屆時生物制劑市場總量達到35~40億人民幣，是現在容量的2~3倍，因此這也將成為制藥企業競爭最激烈的領域。2016年全球TOP200藥品銷售數據顯示，生物藥占70個，總金額1572億美元，占比達到44%。其中，全球處方藥物銷量前十位的，單抗類生物藥(包括特點和單抗類似的重組蛋白依那西普)就占到了6個，這6大單抗也占到單抗市場的63%。

依那西普在我國上市時間較晚，于2010年2月26日獲批進入國內市場，商品名為恩利。該藥價格昂貴(中標價在2000元/25mg以上)且不在醫保范圍之內，同時還面臨國產類似藥的低價競爭，所以國內市場銷售額近年來并未增長。

鑒于TNF抑制劑上百億美元的年銷售額，近年來國內有大量醫藥企業投身于該領域之中。國內對依那西普的仿制開展的比較早，三生國健(三生制藥的子公司)的依那西普類似藥益賽普于2005年獲批上市，早于依那西普的國內上市時間(2010年獲批)，上海賽金的強克(2012年獲批)和海正藥業的安佰諾(2015年獲批)兩個同類產品也已經相繼上市，齊魯制藥的在研項目已經進入了Ⅲ期臨床。國內3個獲批上市的產品均按照新藥申報，臨床試驗沒有與依那西普進行頭對頭設計。其它還有更多的不勝枚舉的企業還處于仿制的路上，甚至是剛剛開始介入。

目前依那西普及其生物類似藥的國內市場快速增長期已過，市場處于低速穩增長中，同時市場上產品競爭激烈，市場格局基本已定。益賽普憑借先發優勢和價格優勢搶占了大部分市場，同時益賽普進入了2017版醫保目錄，市場占有率將進一步擴大，后續產品只能夾縫求生，因此未來國內依那西普及其生物類似藥市場估計并不會產生爆發點。

結語

恩利(依那西普)作為全球第一個被批準用于治療中重度RA的TNF抑制劑，自1998年上市以來都有著不俗的表現。美國專利延長至2028年到期，目前三星和山德士均有類似藥獲批。依那西普的美國專利原本2012年到期，但2011年底美國專利局根據一項新專利將依那西普在美國本土的保護期延長了16年至2028年11月， 歐洲專利在2015年2月已經到期。 目前除印度的2個仿制藥以外，規范市場歐美各有1個類似藥獲批。 三星Bioepis(與默沙東合作)依那西普生物類似藥Benepali于2016年1月在歐洲獲批上市，Sandoz(諾華)依那西普生物類似藥Erelzi于2016年8月在美國獲批上市。由于專利訴訟的原因，目前Erelzi還沒有上市銷售。依那西普是國內仿制較為領先的一個生物藥，目前已有3個上市產品(均按照新藥申報)，即中信國健的益賽普、上海賽金的強克和浙江海正的安佰諾。國產TNFα融合蛋白總計占國內市場總量的70%左右，恩利(依那西普)占市場總量大約15%。但是就全球市場占有份額來看，恩利(依那西普)依然是絕對的贏家。抗體類藥物是目前或將來競爭最激烈的領域，盼能有更多新藥上市，同時能有個更加親民的銷售價格。

參考文獻

[1]FeldmannM, Maini RN (October 2003). "TNF defined as a therapeutic target for rheumatoid arthritis andother autoimmune diseases". Nature Medicine. 9: 1245–1250.

[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Etanercept.

[3]https://www.uspto.gov/patent/laws-and-regulations/patent-term-extension/patent-terms-extended-under-35-usc-156.

[4]https://www.enbrel.com/

[5]http://enbrel.dxy.cn/