一直以來，制藥行業對新藥的研發投入都有一個“雙十說法”，即至少需要十年的時間和十億美元。事實上，這已經是差不多10年前的老黃歷了。根據德勤最新發布的分析報告，成功上市一個新藥的成本從2010年的11.88億美元已經增加到2017年的20億美元。

近兩年，中國的新藥研發也是一番熱浪滾滾的景象，生物類似物繼續釀造泡沫，熱門靶點PD1上圍聚了近百玩家，前沿療法CAR-T的中國臨床試驗數量更是超越美國。雖然從研發費用的數字上看，創新水平處于起步階段的中國制藥企業跟國際巨頭還沒有直接可比性，但對研發已經是越來越看重，而且早年愿意花大手筆在研發上布局的企業或者已經向創新藥企業成功轉型，或者已經拉大了與國內同行的差距。

不過話說回來，新藥研發絕對是一件高投入、長周期、高風險的事情。在這里與其擺出一套老舊的說辭，不如直接提供一些數字來佐證。我們來看一下國內研發費用已經超過1億的產品是什么情況。

當前研發投入超過1億元的國產新藥（部分）

來源：公司公開披露信息

01、馬來酸吡咯替尼片 恒瑞醫藥

馬來酸吡咯替尼是恒瑞研發的一種口服、不可逆、泛-ErbB受體的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），同時具有抗EGFR/HER1、HER2 以及HER4活性，也被稱作口服赫賽汀，是恒瑞寄予厚望的一個新藥項目。

吡咯替尼目前在國內登記的臨床試驗共有9項，涉及HER2+晚期或轉移性乳腺癌、HER2+晚期NSCLC以及HER2+晚期胃癌三種適應癥，其中以乳腺癌適應癥開發進度最快，已經進入Ⅲ期臨床。

在針對治療經蒽環類和紫杉類藥物治療失敗，且復發/轉移后化療不超過 2 線的乳腺癌患者的II 期臨床試驗中，吡咯替尼+卡培他濱（ 簡稱“吡咯替尼組”）的客觀緩解率為 78.5%，拉帕替尼+卡培他濱（以下簡稱“拉帕替尼組”）的客觀緩解率為57.1%。吡咯替尼組與拉帕替尼組相比，客觀緩解率提升了約 21%。吡咯替尼組的中位PFS為 18.1 個月，拉帕替尼組的中位PFS為 7.0 個月，吡咯替尼組的疾病進展和死亡風險降低了63.7%。

馬來酸吡咯替尼申報之路可謂神速。恒瑞于2011年5月首次申報，2012年5月首次獲批臨床。正是鑒于上述出色的II期臨床數據，恒瑞向CDE提交了吡咯替尼治療乳腺癌的有條件上市申請，2017年8月24日報產獲CDE受理，走特殊審批通道，2017年9月26日以“具有明顯臨床價值，重大專項”的理由被CDE納入優先審評。目前臨床部分的技術審評已完成，藥學和藥理毒理部分排隊待審評，預計會在2018Q2獲得CFDA批準。

截止2017年12月，恒瑞在馬來酸吡咯替尼及片研發項目上已投入研發費用約 5.2 億元人民幣。后續還有肺癌、胃癌適應癥的III期研究等著燒錢，吡咯替尼研發成本突破10億元不是夢。

02、復方丹參滴丸 天士力

復方丹參滴丸是一個家喻戶曉的中成藥，在1997年啟動了赴美上市的征程，以藥品身份通過FDA的IND申請。2006年天士力重新向FDA申請了新的IND，確定了預防和治療慢性穩定型心絞痛的臨床適應癥，臨床研究所用復方丹參滴丸藥品代碼為T89。Ⅱ期臨床試驗研究自2007年2月開始準備，自2008年11月第一組病例入組，在美國佛羅里達、德克 薩斯等11個州的臨床中心進行了多劑量、隨機雙盲、多中心平行對照等涉及多方面內容的臨床試驗。

在經歷了兩年的準備期之后，復方丹參滴丸(T89)FDA Ⅲ期臨床試驗研究自 2012年8月正式開始。T89的Ⅲ期臨床研究采用雙盲、隨機、多國、多中心、安慰劑和拆方組雙對照的大樣本臨床設計，旨在評估復方丹參滴丸（T89） 在慢性穩定型心絞痛患者中的安全性和有效性。

2017年8月，天士力發布公告稱，第四周的點對點比較結果統計學臨界顯著，臨床試驗實際統計結果p值為0.06，未達到Ⅲ期臨床方案中規定的在第四周首要觀察終點時間統計學顯著的要求。因此在已完成的Ⅲ期臨床試驗的基礎上，需要一個再次驗證六周統計顯著的臨床試驗，用于滿足新藥申請。根據天士力2016年年報的信息，在T89項目上的投入已達3.723億元。

復方丹參滴丸是全球首例申報美國FDA新藥上市的復方中藥，具有眾多前沿性、原創性，是一個長期系統工程，受到技術、審批、政策等多方面因素的影響，也有很多不確定因素。目前上市尚未成功，復方丹參滴丸的研發投入還將繼續增加。

03、HLX01（利妥昔單抗類似物） 復宏漢霖

HLX01是羅氏重磅炸彈藥物美羅華（利妥昔單抗）的生物類似藥，也是復宏漢霖開發的第一個生物藥。根據醫藥魔方銷售數據庫，羅氏美羅華2016年的全球銷售額高達73億瑞士法郎，是全球排名第5的暢銷藥。不過美羅華在歐洲的專利保護已經于2014年底到期，在美國的專利保護將于2018年到期，目前正面臨生物類似藥的沖擊。

中國境內（不包括港澳臺地區）目前僅有羅氏元演的利妥昔單抗注射液上市。根據IMS數據，2016年度美羅華于中國境內銷售額約為人民幣15億元。國內開發美羅華類似物并注冊申報的企業已經超過10家，包括有三生國健、復宏漢霖、信達生物、海正藥業、正大天晴、華蘭生物、麗珠單抗等知名企業，另外還有來自萬樂藥業、山東新時代等5家企業針對CD20這個靶點的單抗品種申報，競爭可謂十分激烈。

復宏漢霖利妥昔單抗注射液治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的上市申請（CXSS1700026）于2017/12/11獲得CDE正式承辦受理。在中信國健的重組抗CD20人鼠嵌合單克隆抗體注射液上市申請（CXSS1100021）因為臨床自查而撤回后，復宏漢霖成為國內開發利妥昔單抗類似物的企業中最先報產的一個，有望成為美羅華的首仿藥。截至2017年9月，復宏漢霖在HLX01項目上的研發投入為2.9億元。

04、HLX02（曲妥珠單抗類似物） 復宏漢霖

HLX02（注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體）是復宏漢霖研發的赫賽汀（曲妥珠單抗）生物類似藥。2015年7月，HLX02獲得了CFDA簽發的乳腺癌適應癥的臨床批件，目前乳腺癌適應癥已進入Ⅲ期臨床研究階段，而且相繼獲得烏克蘭、波蘭和菲律賓兩地III期臨床試驗許可，國際多中心研究全面展開。2016年1月，HLX02又獲得CFDA簽發的胃癌適應癥的臨床批件。

截至 2017 年 4 月，復宏漢霖在HLX02（包括轉移性乳腺癌適應癥及轉移性胃癌適應癥）已投入研發費用人民幣約 2.02億元，隨著更多III期臨床試驗的展開，這個數字還會繼續攀升。

05、海澤麥布片 海正藥業

海澤麥布是海正藥業研發的1.1類降脂藥，其作用機制是通過作用于小腸刷狀緣轉運蛋白NPC1LI抑制食物和腸肝循環膽固醇吸收。

海澤麥布（HS-25）II期臨床試驗于2015年9月18日晚進行了二次揭盲。結果顯示，海澤麥布5mg、10mg、20mg在降低LDL-C這個主要療效指標上面與安慰劑組比有統計學差異，降LDL-C療效確切；海澤麥布10mg、20mg與陽性對照組（默沙東依折麥布）相比，LDL-C下降率趨勢無統計學差異。海澤麥布各劑量組不良事件嚴重程度、不良反應發生率與安慰劑、依折麥布組相比均無統計學差異。

截至2016年6月，海正在該藥品研發項目已投入研發費用1.53億元人民幣左右。

06、抗HER2-ADC（ARX788） 浙江醫藥

重組人源化抗HER2單抗-AS269偶聯注射液（ARX788）是浙江醫藥于2013年6 月14日與美國 Ambrx公司簽署《合作開發和許可協議》時引進的新一代單克隆抗體偶聯藥物，擬開發適應癥主要為乳腺癌、胃癌等。國外已上市的同類Her2 靶點產品主要為Herceptin、Tykerb、Perjeta和Kadcyla。國內已有榮昌生物、齊魯制藥、海正藥業、恒瑞醫藥等多家企業取得了同類藥品的臨床試驗批件。

2016年1月20日，浙江醫藥向 CFDA 提交該藥品臨床試驗申請并獲得受理，于2017年3月15日獲得臨床批件。2017年10月20日，浙江醫藥首次登記公示了ARX788一項單中心、開放、劑量遞增的Ia 期臨床研究（CTR20171162），評價ARX788治療HER2陽性晚期乳腺癌的安全性、耐受性和藥代動力學特征，計劃入組21人。浙江醫藥在新西蘭、澳大利亞的Ⅰ期臨床試驗正在進行中。截止2017年3月，浙江醫藥在該項目已累計投入研發費用1.25億元人民幣，可以說還遠未到燒錢的階段。

07、AT132（anti-TNFα單抗） 麗珠集團

麗珠單抗于2014年2月28日取得AT132（注射用重組人源化抗人腫瘤壞死因子 α 單克隆抗體）的臨床批件(批件號：2014L00371)，獲批開展I期臨床試驗，并于2016年3月完成兩項I期臨床研究，其主要適用于類風濕關節炎的治療。2016年12月，AT132又獲得CFDA簽發的II、III 期臨床批件。

2017年3月28日，麗珠單抗登記了一項AT132治療中、重度類風濕關節炎的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗，計劃入組150人，目前研究尚未開始招募。截至2017年9月，麗珠對該藥品累計研發投入約為人民幣1.1億元。

08、磷酸瑞格列汀片 恒瑞醫藥

瑞格列汀是恒瑞研發的1.1類me too新藥， 屬于DPP-4抑制劑，適用癥為配合飲食控制和運動，用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。2015年6月，磷酸瑞格列汀片的上市申請獲得CDE承辦受理，但緊跟著就發生了722臨床自查。

2017年4月7日，恒瑞公告撤回瑞格列汀的上市申請，提到截至撤回日已在瑞格列汀項目上投入研發費用1.01億元。在撤回之后，恒瑞又先后登記了4項臨床試驗，最近的一項（CTR20160943）是要納入360人，研發費用估計還將飆升。

瑞格列汀延遲上市的后果除了研發費用大幅增加外，還遺憾錯過了2017版國家醫保目錄調整，只能向同類藥物阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、維格列汀、西格列汀投去羨慕的眼光。

結語

研發投入是隨著新藥項目的向前推進而不斷增加的，因此研發費用過億的國產新藥品種到后面肯定遠不止上面8個。但從有限的數據和介紹中，我們已經可以很直觀地感受到新藥研發絕對是一件燒錢的事情。

或許我們已經習慣了中國式新藥研發鮮見失敗，但新藥研發確實是一件風險極高的工作。就在前兩天，浙江醫藥公告放棄1.1類新藥普喹替尼的開發，6300萬元前期投入打了水漂，不知道有沒讓大家感受到新藥研發的殘酷？