合子后突變指發(fā)生在單一個體合子生成后的 DNA 改變，突變可影響個體的部分細(xì)胞或組織。合子后單堿基嵌合突變（pSNM）在腫瘤中被廣泛研究，并被認(rèn)為在腫瘤發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用。理論上，合子后突變是人類所有變異的來源，但表型正常的人類個體的正常器官中的 pSNM 的分布模式和特性還不明確。

北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院魏麗萍教授課題組基于全基因組深度測序和擴增子高深度重測序技術(shù)，利用課題組 2017 年在 Nucleic Acids Research 上發(fā)表的高通量測序嵌合突變檢測工具 MosaicHunter，從來自五位健康捐獻(xiàn)者的 27 個器官樣本中檢測并驗證了 164 個不同的 pSNM。各組織內(nèi)檢測到 pSNM 的突變等位基因頻率在 1.0% 至 29.7% 之間。

通過比較同一組織內(nèi)部和不同組織間突變等位基因比例和驗證突變數(shù)目，課題組發(fā)現(xiàn)存在兩種不同類型的 pSNM：所有突變中約一半突變來源于早期胚胎發(fā)育時期，稱之為胚胎期 pSNM；另一半可能主要來源于胚胎發(fā)育完成后組織自我更新時的克隆擴張（clonal expansion），稱之為克隆擴張 pSNM。這兩種不同類型的 pSNM 在突變譜特征上有較大區(qū)別：胚胎期 pSNM 中 C >T 突變比例比克隆擴張 pSNM 更高，且這些突變在 CpG 位點上突變率更高；對復(fù)制時機的研究發(fā)現(xiàn)胚胎期 pSNM 集中在 DNA 復(fù)制早期的基因組區(qū)域，克隆擴張 pSNM 集中在 DNA 復(fù)制晚期的基因組區(qū)域；對 DNA 轉(zhuǎn)錄活性的研究發(fā)現(xiàn)胚胎期 pSNM 集中在胚胎期染色質(zhì)開放區(qū)和拓?fù)潢P(guān)聯(lián)區(qū)域上。

正常人類組織中合子后單堿基嵌合突變分布模式

（A）胚胎期 pSNM 和克隆擴張 pSNM 具有不同的器官分布（B）胚胎期 pSNM 顯著富集在 C >T 突變和 CpG 位點（C）胚胎期 pSNM 富集于 DNA 復(fù)制早期基因組區(qū)域（D）胚胎期 pSNM 富集在開放染色質(zhì)區(qū)域

該研究揭示了合子后嵌合突變在人類正常發(fā)育過程中的突變來源和空間分布的兩種重要分布模式并系統(tǒng)描述了其差異，對理解人類突變的產(chǎn)生和積累有重要意義。該成果最近以題為“Distinctive types of postzygotic single-nucleotide mosaicisms in healthy individuals revealed by genome-wide profiling of multiple organs”在線發(fā)表在國際知名學(xué)術(shù)期刊 PLOS Genetics 上（全文網(wǎng)址 http://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1007395）。

魏麗萍教授和生命科學(xué)學(xué)院已畢業(yè)博士生黃岳博士（2009 級）為論文的共同通訊作者。黃岳博士、生命科學(xué)學(xué)院 2013 級博士生楊曉旭為該論文并列第一作者。北京生命科學(xué)研究所王盛、鄭夏寧、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院伍啟熹博士和前沿交叉學(xué)院葉永鑫為文章共同作者。研究得到國家自然科學(xué)基金、國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃、北京大學(xué)“臨床醫(yī)院合作專項”等資金支持。

原標(biāo)題：北大魏麗萍研究組發(fā)現(xiàn)正常人類組織中合子后單堿基嵌合突變分布模式