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今天羅氏公布了其PD-L1抗體Tecentriq在一個叫做IMpassion130三期臨床試驗的中期頂層分析結果。這個試驗招募902位未經系統治療的轉移或局部晚期三陰性乳腺癌（TNBC）患者，比較在Abraxane背景上加入Tecentriq對PFS和OS影響。今天這個中期分析結果顯示加入Tecentriq作為一線藥物顯著降低進展和死亡風險，PD-L1高表達人群也可能有OS收益。雖然具體數據要到今年的某個學術會議公布，但羅氏說準備盡快申請這個組合上市。Tecentriq是第一個在TNBC三期臨床顯示PFS收益的檢查點抑制劑，這個現在完全依賴化療的人群有望受益于免疫療法。

藥源解析

乳腺癌是對健康威脅最大的腫瘤之一，但多數乳腺癌對PD-1藥物不太敏感。TNBC占乳腺癌的15%左右，定義為無雌激素、孕激素受體、HER2受體無過度表達。因為沒有這些腫瘤驅動蛋白所以TNBC目前沒有靶向藥物，但躲了初一躲不過十五，TNBC也免疫原性較強、所以對IO相對敏感。在早期小型臨床試驗中這個組合在TNBC一線應答率為67%、二線25%、三線以后28%。今天這個人群的PFS一般在6個月，專家估計這個組合如果能把PFS延長到10個月左右即可能被批準上市。TNBC有一半患者預后較好、但有一半惡性程度很高，希望這個組合改善了部分高度惡性腫瘤的預后。

TNBC并不是一類腫瘤，而是排除PR、ER、HER2這些主要亞型后剩下的大雜燴，但即使這樣異質性很高的腫瘤一個突出的共性也是依賴PD-1。前幾天有一篇文章分析幾乎所有的復雜疾病都是很多基因出現異常造成，所以難以通過調控單個蛋白獲得很好療效。多數腫瘤依賴PD-1生存是個危險的生活方式，科學家能找到腫瘤這個練門也算是個奇跡。

TNBC的異質性令針對這個復雜人群的新藥開發困難重重。因為沒有腫瘤標記，所以除了化療干擾腫瘤微環境是一個主要策略。除了IO組合羅氏在十幾年前曾開發另一種免疫微環境藥物、血管生成抑制劑貝伐單抗用于TNBC，并因為E2100試驗的PFS優勢被批準上市。但貝伐在后來的臨床試驗中因未能顯示OS優勢、甚至沒能重復E2100的6個月PFS優勢被撤市，當時還引起患者的大規模抗議。后來的BEATRICE試驗顯示貝伐對OS沒有任何幫助，徹底否定了貝伐在TNBC的治療價值。

這個事件對羅氏和TNBC患者都是一個不小打擊，但是可能為TNBC藥物開發如病人選擇和試驗設計等方面提供了一些寶貴經驗，如雖然貝伐用在羅氏肺癌的三藥組合中但沒有出現在TNBC。現在有多個IO單方和組合療法如Keytruda與幾個化療的組合在晚期臨床研究中，羅氏估計在這個適應癥領先一年左右，這和貝伐的經驗應該有一定關系（當然羅氏在其它乳腺癌也經驗豐富）。雖然Tecentriq前一陣在小細胞肺癌也首先顯示一定療效，在NSCLC競爭中也基本還在第一陣營，但還是處于追趕狀態。Tecentriq在膀胱癌的三期臨床已經失敗，PD-1藥物在胃癌廣譜有效的可能性也較小，所以PD-1藥物有機會顯示OS優勢的主要腫瘤并不多，TNBC對于羅氏還是很重要的。但如果Tecentriq不能改善整個人群OS即使批準也競爭力有限，只改善PD-L1高表達患者OS雖然也很重要、但Tecentriq要與Keytruda平起平坐需要更廣泛的療效。