Alnylam制藥公司是RNAi療法開發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)。近日，該公司宣布，RNAi藥物patisiran治療遺傳性ATTR（hATTR）淀粉樣變性的III期臨床研究APOLLO已發(fā)表于國際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。在該項(xiàng)研究中，patisiran取得了極佳的結(jié)果，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)。結(jié)果顯示，在hATTR淀粉樣變性患者中，與安慰劑相比，patisiran改善了多神經(jīng)病、生活質(zhì)量、日常生活活動(dòng)能力、步行能力、營養(yǎng)狀況、自主神經(jīng)癥狀。此外，在心肌受累的患者（占研究患者總數(shù)的56%）中開展的一項(xiàng)心臟亞組分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，patisiran在心臟結(jié)構(gòu)和功能探索性終點(diǎn)方面也表現(xiàn)出顯著改善。安全性方面，patisiran治療組和安慰劑組不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重程度均相似，patisiran治療組周圍水腫和輸液相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率較高，但通常是輕至中度。該研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)見今日出版的NEJM文章：Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis

patisiran是一種通過靜脈注射的RNAi藥物，靶向甲狀腺素運(yùn)載蛋白（TTR）。patisiran旨在靶向并沉默特異的信使RNA（mRNA），阻斷TTR蛋白的生成，這可能有助于減少沉積并促進(jìn)TTR淀粉樣蛋白在外周組織中的清除，并恢復(fù)這些組織的功能。

目前，賽諾菲正與Alnylam合作開發(fā)patisiran，用于hATTR淀粉樣變性的治療。此前，patisiran已被美國FDA授予了突破性藥物資格，目前正在接受FDA的優(yōu)先審查和歐盟EMA的加速審查。FDA預(yù)計(jì)將在2018年8月11日做出最終審查決定。如果獲批，該藥將是RNAi現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)整整20年以來上市的首款RNAi藥物。

業(yè)界對(duì)patisiran的商業(yè)前景也十分看好。今年6月，EvaluatePharma發(fā)布報(bào)告《World Preview 2018，Outlook to 2024》，盤點(diǎn)了全球20個(gè)最有價(jià)值的研發(fā)項(xiàng)目，patisiran以44.73億美元的凈現(xiàn)值（NPV）位列第18位。EvaluatePharma還預(yù)測(cè)，patisiran在2024年的銷售額將達(dá)到13.08億美元。

APOLLO是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、全球性III期研究，在伴發(fā)多發(fā)性神經(jīng)病的hATTR淀粉樣變性患者中開展，旨在評(píng)估patisiran的有效性和安全性。該研究在全球19個(gè)國家的44個(gè)醫(yī)療中心開展，共入組了225例伴發(fā)多發(fā)性神經(jīng)病的hATTR淀粉樣變性患者，涵蓋了39個(gè)基因型。研究中，患者以2:1的比例隨機(jī)分配至patisiran（0.3mg/kg，每3周靜脈輸注一次）和安慰劑治療。研究的主要終點(diǎn)是治療第18個(gè)月改良的神經(jīng)病變損害評(píng)分（mNIS+7）相對(duì)基線的變化。mNIS+7是一種神經(jīng)功能缺損的綜合衡量工具，評(píng)估感覺運(yùn)動(dòng)能力、神經(jīng)傳導(dǎo)、反射和自主功能。次要終點(diǎn)包括Norfolk QOL-DN生活質(zhì)量評(píng)分以及運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度（NIS-W）、殘疾（R-ODS）、步速（10米步行測(cè)試）、營養(yǎng)狀況（mBMI）和自主神經(jīng)癥狀（COMPASS-31）。探索性終點(diǎn)包括：存在基線心肌受累的患者中的心臟測(cè)量，以及皮膚活組織檢查中皮膚淀粉樣負(fù)擔(dān)和神經(jīng)纖維密度的測(cè)量。對(duì)于mNIS+7和Norfolk QOL-DN測(cè)量，較低分?jǐn)?shù)意味著更好的臨床結(jié)果。

數(shù)據(jù)顯示，在治療的第18個(gè)月，與安慰劑組相比，patisiran治療組mNIS+7相對(duì)基線顯著下降(p＜0.00001)、生活質(zhì)量明顯改善（p＜0.00001）。與安慰劑組相比，patisiran治療組mNIS+7損傷評(píng)分和生命質(zhì)量評(píng)分的平均值和中位數(shù)變化均為負(fù)值，說明在大部分患者和總體患者中相對(duì)基線都得到了改善。此外，在所有5個(gè)次要終點(diǎn)方面，與安慰劑組相比，patisiran治療組均表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著有利差異(p＜0.001)。心臟亞組分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，patisiran與心肌病的顯著改善有關(guān)。該研究中，patisiran的總體安全性令人鼓舞。patisiran組和安慰劑組不良事件發(fā)生率相似（AEs：96.6% vs 97.4%）、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率也相似（SAEs：36.5% vs 40.3%)。