我們知道免疫系統和癌癥息息相關。但人們通常只是認為癌癥能麻痹免疫系統，逃脫后者的攻擊。而本周最新一期《科學》雜志上的一項研究卻發現，免疫細胞的失調，竟可能會直接引起癌癥。這項研究也得到了生物醫藥領域的廣泛關注。

▲本文得到了同期《科學》雜志的專文介紹（圖片來源：《科學》）

這項研究最初的起因，是一種叫做珀茨－杰格斯綜合征的罕見疾病。這種疾病由抑癌基因STK11的突變引起，最初，患者的眼睛和嘴巴處會長出深色的雀斑，并在消化道上長出大量良性息肉。但到了65歲之后，這些患者的患癌風險會猛增——有超過90%的患者會出現胰腺癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌、以及乳腺癌等癌癥。對于這種特殊的疾病，目前我們還無藥可用。

由于STK11是一種抑癌基因，過去我們對這種疾病的研究，往往集中在其影響的細胞上。然而對于這種遺傳疾病，患者體內幾乎所有的細胞都帶有這個突變，哪些細胞才是癌癥發作的關鍵呢？對于這個問題，我們還沒有答案。為了尋找這樣一個答案，來自加拿大與美國的一支研究團隊做了一個巧妙的實驗。他們設計了一種小鼠模型，并能選擇性地在不同的細胞類型中敲除一條STK11基因。按他們的設想，在某類細胞缺乏這個基因后，只要小鼠發病，就說明這類細胞對該病的發生有關鍵作用。

誰也沒有想到，他們發現的細胞類型，竟然是免疫T細胞！

這個發現就很有趣了。我們前面提到，患者的消化道上會長出許多息肉，而消化道上皮細胞的突變反倒不會引起息肉的形成。看起來和消化道息肉完全無關的T細胞，究竟在其中起到了怎樣的作用？

▲本研究的圖示（圖片來源：《科學》）

后續的研究首先排除了經典的信號通路。之前，人們發現STK11編碼的蛋白質參與到了AMPK的激活，而后者會抑制mTORC1的表達。科學家們原本以為，STK11失活后，mTROC1的表達會上升，并影響到腫瘤的生成。但在T細胞內抑制AMPK來促進mTROC1的表達，并沒有導致息肉的生長；此外，即便是抑制mTROC1，干擾潛在的疾病通路，息肉也依舊會發生。基于這些結果，研究人員們認為，有一條全新的信號通路參與了這種疾病的發作。

進一步的探索則發現，人類與小鼠的息肉中，都會出現免疫細胞的浸潤，以及STAT3信號通路的增強。此外，息肉中IL-6等炎性細胞因子的水平也會增加。通過靶向這些信號通路，或是T細胞，能改善息肉的生長狀況。這有望給這種疾病的治療帶來全新思路：目前，我們已經有了一些針對STAT3的新藥分子，它們或許能為患者帶來福音。

“在實驗室中，基礎科學的隨機發現能為疾病的原因找到新的想法，并潛在帶來新的治療方案。這個研究就是絕佳案例，”本研究的通訊作者之一Russell Jones教授說道：“進一步的調查表明，這并不是簡單的隨機結果。小鼠的T細胞出現突變后，會在消化道里產生炎癥，催生出和珀茨－杰格斯綜合征患者類似的息肉。”

這項研究讓我們得以用全新的角度去考慮免疫系統與癌癥的關聯，并有望找到針對消化道癌癥的方法。研究人員們稱，他們對這樣的前景感到興奮。

本文題圖來自Pixabay

參考資料：

[1] LKB1 deficiency in T cells promotes the development of gastrointestinal polyposis

[2] Inflamed T cells and stroma drive gut tumors

[3] Rewriting our understanding of gastric tumors