每一款新藥的問世，都離不開對疾病機理的深度認識。我們知道，當下絕大部分的新藥靶點都是蛋白質，但并不是所有的蛋白質都能成為藥物分子所針對的對象——限于技術能力，對于那些無法通過藥物針對的蛋白，我們只能無奈地給它們加上“不可成藥”的標簽。

最近，頂尖學術期刊《細胞》在線發表的一項研究，則讓一類原本“不可成藥”的重要蛋白摘掉了這個標簽。不少研究人員指出，該發現有望在全新的領域帶來尋找新藥的浪潮。

這一類蛋白叫做磷酸酶，在細胞的信號通路中起到了關鍵的作用。在這些通路里，蛋白質的“磷酸化”就好像是一個開關，決定了通路的開啟與關閉，這離不開蛋白質上對磷酸基團的添加與清除。前者是一種叫做“激酶”的蛋白質的工作，后者則是磷酸酶的工作范疇。

▲本研究的通訊作者Anne Bertolotti博士（圖片來源：MRC Laboratory of Molecular Biology）

“靶向激酶像是靶向油門，而靶向磷酸酶則像是靶向剎車。通過抑制磷酸酶，我們有望能延長信號通路的活躍時間。這可能在細胞里用更為安全的方法改變信號通路，并協助帶來副作用更小的新藥。” 該研究的通訊作者Anne Bertolotti博士說道。

但靶向激酶和靶向磷酸酶，是截然不同的兩種工作：激酶的種類有很多，且來自不同的蛋白家族。因此，它們各自具有一些獨特的結構特征，容易被藥物分子逐個擊破。磷酸酶則不同——人體中大約有200多種磷酸酶，但他們的結構都非常接近。也就是說，抑制一種磷酸酶的藥物分子，也有可能會對其他磷酸酶產生抑制的效果。這樣的藥物分子會帶來極其嚴重的副作用，甚至會造成細胞死亡。

也正是因為這樣，磷酸酶才被認為不具有“可成藥性”。

▲本研究的圖示（圖片來源：《細胞》）

但英國劍橋MRC實驗室的科學家們則決心挑戰這個難題。他們開發了一種“表面等離子體共振”平臺，期望通過其強大的檢測能力，篩選出能特異性抑制某個磷酸酶的小分子。隨后，研究人員們會把篩選出的小分子在細胞與動物中進行后續的測試，驗證它的成藥潛力。

在這項研究里，科學家們首先針對的是一種叫做PPP1R15B（下稱R15B）的特殊磷酸酶。通過篩選，他們找到了一種叫做Raphin1的分子。后續研究表明，它只會抑制R15B，卻不會抑制關系緊密的R15A，證實了這款分子的特異性。

▲在亨廷頓病的小鼠模型中，疾病相關的亨廷頓蛋白（綠色）有著大量積累（圖片來源：Krzyzosiak et al./ Cell）

而在亨廷頓病的小鼠模型中，這支團隊進一步檢驗了這款磷酸酶抑制劑的治療潛力。他們發現，Raphin1通過口服，能穿透血腦屏障，在小鼠的神經元里減少疾病相關蛋白的積聚。研究人員們說，這是因為通過抑制這款磷酸酶，細胞內的生理活動有所放緩，這給了它們更多的時間去清除有害的蛋白質。

▲這款磷酸酶抑制劑，顯著減少了亨廷頓蛋白（綠色）積聚（圖片來源：Krzyzosiak et al./ Cell）

“幾十年來，我們都無法選擇性地靶向磷酸酶，對于這些蛋白的研究遠遠落后于激酶。磷酸酶也往往被認為是‘不可成藥’，”Bertolotti博士說道：“我們的新系統只是邁出的第一步，我們希望通過解決這一問題，我們能促進磷酸酶領域的研究，激勵新藥開發。”

我們期待這項研究能為磷酸酶的新藥研發帶來變革，讓更多新藥問世，造福患者！

參考資料：

[1] Target-Based Discovery of an Inhibitor of the Regulatory Phosphatase PPP1R15B

[2] New system can identify drugs to target 'undruggable' enzymes critical in many diseases

[3] Phosphatases in Line for Target-Based Discovery