近年來，反義藥物在臨床前實驗及臨床試驗中取得了喜人的結果，反義技術也得到進一步發展。反義技術是一種全新的藥物設計方法，主要是根據堿基互補配對原則和核酸雜交原理，從基因復制、轉錄、剪接、轉運翻譯等水平上調節靶基因的表達，干擾遺傳信息從核酸向蛋白質的傳遞，從而達到抑制、封閉或破壞靶基因的目的。

日前，百時美施貴寶（BMS）與斯克利普斯研究所（Scripps Research Institute）合作的一項研究提出了一種可以更快開發新藥并改進藥品制造的解決方案，將有助于基因醫學的發現、傳遞和開發，讓更多的患者受益。

每當患者服用一種反義藥物時（如脊髓性肌萎縮治療藥物Spinraza），實際上可能會接受數千種不同類型的化合物，這些化合物的空間結構往往各不相同。鑒于生物分子的三維結構經常影響它們的功能，科學家們已經建議使用“立體定義系統”，即藥物原子在空間排列受到嚴格控制，這樣做可能使藥物更穩定、更安全、更有效。

使用現有方法，即使少量立體定義的異構體也很難制造出來，更不用說臨床試驗中需要制造成千上萬的特定立體異構體，再從中篩選出作為治療最有效或者反過來可能引起副作用的藥物。參與此次試驗的Phil Baran教授表示，兩家公司參與完成的這項技術突破使用了一種不同形式的磷（P），而不是傳統上用來啟動寡核苷酸生產的方法。

BMS與斯克利普斯研究所在合成過程中完成了高度控制，并基于P（V）設置的活性物質創建了新試劑類，以便支持更快捷的方法精確地獲得需要的立體異構體。這種方法被稱為PSI，預計該方法可擴展用于早期篩查和制造工作。雖然這種新工具的應用與任何形式或治療領域無關，但百時施貴寶在Science雜質發表的論文中記錄了兩個具體的例子：Spinraza的反義寡核苷酸和環狀二核苷酸（CDNs），可以通過靶向定位STING蛋白，它具有作為癌癥免疫療法的潛力。

反義藥物主要指反義寡核苷酸（ODNs），根據核酸雜交原理，反義藥物能與特定基因雜交，在基因水平干擾致病蛋白的產生過程，即干擾遺傳信息從核酸向蛋白質的傳遞。蛋白質在人體代謝中扮演非常重要的角色，無論是宿主疾病還是感染疾病，幾乎所有的人類疾病都是由蛋白質的異常引起的。傳統藥物主要是直接作用于致病蛋白本身，反義藥物則作用于產生蛋白的基因，因此可廣泛應用于多種疾病的治療，如傳染病、炎癥、心血管疾病及腫瘤等。

與傳統藥物比較，反義藥物更具有選擇性，因此也更高效低毒。目前，反義藥物研究仍存在一些問題，如最佳作用靶序列的確定、透膜性及靶向性、非反義作用及合成成本等。細胞解鏈及編輯RNA進化機理的闡述、計算機輔助藥物設計及生物芯片技術和發展可能有助于反義藥物作用靶序列的選擇。BMS化學和合成開發部負責人Martin Eastgate表示，“對BMS而言，PSI試劑是我們可以利用的全新的反應平臺，他們將在未來的創新方面取得什么突破，我們十分期待。”（新浪醫藥編譯/范東東）

文章參考來源：Bristol-Myers, Scripps research team touts a new way to control 3D architecture of genetic drugs