上周，吉利德與基因編輯公司Precision BioScience達成了一項總額高達4.45億美元的戰略合作，利用新一代基因組編輯技術平臺ARCUS開發旨在消除體內乙肝病毒的功能性治愈療法。ARCUS編輯平臺利用了一種名為歸巢核酸內切酶的天然酶，能夠以一種非常精確的方式對基因組進行修飾，定位和破壞特定序列，并最大限度地減少脫靶效應。（詳見：基因編輯治愈乙肝？吉利德4億美元與Precision合作）

然而，EvaluatePharma近日指出，盡管利用ARCUS基因組編輯技術開展的初步體外研究顯示出在人肝細胞中對共價閉合環狀DNA（cccDNA）和已整合的HBV DNA的顯著活性，但該技術距離上市仍有很長的一段路要走。事實上，Arrowhead公司的RNAi候選藥物ARO-HBV在臨床推進方面更快一些，該公司在上周已公布了非常有希望的I/II期臨床數據。不過，Arrowhead也并非唯一一個擁有乙肝中期項目的公司，包括葛蘭素史克（GSK）、強生（JNJ）、吉利德在內的大型制藥公司在乙肝新藥研發方面均已手握中期資產。（見下表）

目前，乙肝的臨床主流方案是抗病毒療法，包括采用聚乙二醇干擾素或口服核苷/核苷酸類似物，這些藥物可以抑制病毒復制，但患者必須接受長期治療，治療依從性較低，因此該領域對功能性治愈療法存在著迫切的醫療需求。

在上周的世界胃腸病學家峰會上，Arrowhead公布的ARO-HBV I/II期臨床數據引發了業界的廣泛關注，導致公司股價暴漲38%。不過需要注意的是，這些數據僅來自兩種劑量（100mg和200mg）ARO-HBV治療的8例患者。數據顯示，100mg治療組血清乙肝表面抗原（HBsAg）降低了2.0log，而200mg治療組降低了1.4log。HBsAg是一種病毒蛋白，用于評估患者對治療的反應，其永久抑制被認為是實現功能性治愈的重要步驟。

Arrowhead表示，在所有患者中都觀察到了治療活性，包括那些乙肝e抗原（HBeAg）陰性的患者。但該公司另一款較老的RNAi藥物ARC-520在這類患者中沒有顯示出治療效果。

這些結果看起來很有希望，但投資者仍需等待來自高劑量隊列的數據是否呈現出劑量反應，該研究中總共有10個隊列。Arrowhead公司預計于今年11月舉行的AASLD肝臟會議上公布更全面的研究結果，該公司同時表示可能需要開發一種聯合療法來產生乙肝功能性治愈。

Arrowhead公司的積極數據給競爭對手Arbutus BioPharma公司的乙肝RNAi藥物ARB-1467帶來了很大的壓力。2016年9月公布的早期數據顯示，每月一次ARB-1467的結果非常糟糕，但每2周一次的給藥方案使血清HBsAg減少了1.4log，這與Arrowhead的結果一致。目前，Arbutus正在開展一項II期臨床研究，評估ARB-1467與吉利德的抗病毒藥物以及聚乙二醇干擾素長期2周方案的療效和安全性，該研究預計將在今年第四季度公布中期數據。

三聯組合療法？

根據EvaluatePharma的賣方共識，最有價值的新型乙肝項目是Spring Bank公司的口服Rig-1激動劑inarigivir，預計在2024年的銷售額將達到9.95億美元。Inarigivir是靶向抗病毒免疫防御的一種調節劑，吉利德也參與了該藥的開發，目前正在測試該藥與吉利德已上市抗病毒藥物Vemlidy的組合方案。

有趣的是，Arrowhead在上周的報告會上對inarigivir進行了高度贊揚，這引發了ARO-HBV可能會被加入該組合方案的猜測。事實上，Spring Bank已經表示，希望將inarigivir與RNAi項目“或不同的機制”進行三聯用藥，相關臨床試驗計劃于2019年上半年開始。

上個月，Spring Bank報告了正在進行的Achieve臨床研究的第三個給藥組的數據，這些數據似乎支持了inarigivir單藥療法的劑量反應。來自最終的最高劑量組的頂線數據預計將在年底獲得。于此同時，該公司宣布，由吉利德資助的inarigivir+Vemlidy研究將招募2個新的高劑量組；這將允許Spring Bank跳過已計劃的Achieve研究的IIb部分，并在2019年初直接進入IIb/III階段。

同時，吉利德公司也有自己的乙肝項目TLR 8激動劑gs-9688，目前正在經治和初治患者中開展2個II期臨床，這些研究預計將在明年完成。

TLR激動劑被認為能激活患者對乙肝病毒的先天免疫應答。羅氏也一直在調查具有類似作用機制的TLR激動劑ro68640187，但該藥在去年完成II期臨床研究后，目前的狀態未知。值得注意的是，吉利德的TLR7激動劑GS-9620曾一度開發用于乙肝的治療，但目前已轉移到了HIV領域，這一跡象表明靶向TLR通路治療乙肝似乎也并不是那么樂觀。

衣殼組裝調節劑（CAM）

盡管如此，還有很多其他的方法正在被測試用于乙肝的治療在。世界胃腸病學家峰會上，Arrowhead公司對強生藥物JNJ-6379也給予了高度評價，該藥是一種衣殼組裝調節劑（CAM）。Arrowhead也有可能與強生開展合作。

來自JNJ-6379的I期臨床研究HPB1001的數據在同一次會議上公布，數據顯示，與安慰劑組相比，JNJ-6379治療組HBV DNA有所減少，但HBsAg沒有變化。JNJ-6369的II期研究將于2019年完成。

CAM旨在破壞病毒的“外殼”，從而阻斷病毒復制。專注于該機制的其他公司還包括Assembly Biosciences，其第一代項目ABI-H0731預計將在2019年獲得II期臨床數據。此外，Arbutus公司也在I期臨床中評估新一代的衣殼抑制劑AB-423和AB-506。

除此之外，還有多家公司正在通過其他機制開發乙肝新藥，包括反義途徑。例如，GSK和Ionis正在開發靶向HBsAg的反義療法。

MyrPharma公司的Myrcludex B則旨在抑制乙肝病毒進入人體細胞，該公司表示，這也是目前唯一一種采用該機制的藥物。（新浪醫藥編譯/newborn）

文章參考來源：Looking for new mechanisms to cure hepatitis B