作者：云天

法尼基轉移酶（FTas）抑制劑是一類新型的腫瘤靶向藥物，其作用靶點為細胞信號轉導通路中的Ras蛋白。研究證明，Ras基因突變后，由于Ras蛋白持續處于活化狀態，會信號轉導紊亂，進而導致細胞持續增生而發生腫瘤。而法尼基轉移酶（FTas）抑制劑可抑制法尼基轉移酶，使Ras蛋白不能被法尼基化修飾而不能結合于細胞膜并發揮作用，故有抗腫瘤作用。

圖一 新型法尼基轉移酶抑制劑1結構式

化合物1（圖一）是百時美施貴寶（BMS）旗下開發的一款新型法尼基轉移酶抑制劑。該藥物的初步合成工藝路線如圖二所示，該路線以D-苯丙氨酸2為原料，經甲酯化反應得到中間體3，然后與4-溴靛紅酸酐反應得到中間體5；中間體5經硼 烷還原后得到中間體6，中間體6經氰化反應得到化合物7；化合物7與2-噻吩磺酰氯反應得到前體化合物8，最后經還原胺化反應得到目標產物1。

圖二 抑制劑1初步合成工藝路線

以上路線可以以22%的總產率得到目標產物1，但存在一些需要解決的問題，比如，在將化合物5轉化為中間體6的過程中需要利用到不利于大規模制備的還原試劑--硼烷，研究人員曾嘗試利用不同的氫鋁化物、硼氫化鈉等還原劑來改善此還原條件，未能取得成功；此外，在將化合物6轉化為化合物7的過程中需要使用過量的氰化物也不利于放大規模生產（主要從氰化物用于反應及儲存兩方面考慮）。基于這些存在的問題，BMS的研究人員設計了抑制劑1的二代合成工藝。

圖三 抑制劑1的二代合成工藝設計

抑制劑1的二代合成工藝設計如圖三所示，該工藝直接以氰基化合物9為原料，經溴代反應得到化合物10，與氨基醇11反應后得到化合物，然后與2-噻吩磺酰氯反應得到化合物13，進一步與本磺酰氯反應得到中間體14，還原中間體14中的硝基可以得到中間體15；中間體15可以在堿作用下關環后與4-咪唑甲醛反應得到目標產物1；也可以與4-咪唑甲醛反應得到化合物16后再在堿作用下關環得到目標產物1。但以上設計在實施中存在問題，例如：化合物9轉化為中間體10的過程中使用大量的NBS，且產率低于50%。研究人員在試驗中對二代工藝進行了多次調整，最終確定了圖四所示的公斤級制備工藝。

圖四 抑制劑1公斤級制備工藝

如圖四所示，以氰基化合物9為原料，與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應后得到護中間體17，然后再高碘試劑作用下得到醛18，并經還原胺化反應得到中間體12；中間體12與BSA作用后與2-噻吩磺酰氯反應得到中間體13，而后與苯環酰氯作用得到中間體14；中間體14中的硝基經硫代硫酸鈉還原后得到中間體15，在堿性條件下關環得到前體化合物8，最后于4-咪唑甲醛發生還原胺化反應即可得到目標產物1。

改進后的工藝可以以8步反應高效的得到目標產物1，該路線相比于初始路線在安全性、經濟性以及放大規模生產可行性上都有很大改善，BMS的工藝開發人員使用該路線可以單次生產規模達10公斤以上，總產率29%。新工藝的開發，為該工藝后續的臨床前及臨床研究提供了強有力的保障。

參考來源：Boguslaw M. Mudryk ，et al. Development of a Practical Synthesis of a Farnesyltransferase Inhibitor，2018