作者：曼話

藥物：CD47抗體

雜志：Nature Immunology；NEJM等

亮點：CD47抗體研究成果頻出，關鍵臨床試驗結果“喜人”

CD47是廣泛表達在正常細胞表面的一種蛋白質，通過與巨噬細胞表面的SIRPα結合，釋放一種“別吃我”的信號，從而保護健康細胞不被巨噬細胞“吃掉”。不幸的是，癌細胞也學會了這一機制：在表面過量表達CD47，使巨噬細胞把它們當作“正常細胞”，從而躲避了被“吃掉”的命運。

圖片來源：NEJM

基于這些發現，科學家們認為，阻斷CD47與SIRPα之間的相互作用或許可增強巨噬細胞的吞噬作用進而消滅腫瘤細胞。不過，不久前發表在Nature Immunology雜志上的一項研究表明，僅僅阻斷CD47并不總是足以“喚醒”巨噬細胞來攻擊癌癥。

圖片來源：Nature Immunology

賓夕法尼亞大學的Gregory L. Beatty等在這一研究中發現，“叫醒”巨噬細胞來抗癌需要做兩件事情。首先，需要釋放一個信號（如toll樣受體激動劑）來激活巨噬細胞，然后，再用CD47抑制劑來發揮第二重作用。

研究證實，toll樣受體激動劑CpG+CD47抑制劑能快速誘導腫瘤縮小，延長小鼠的生存時間。更出人意料的是，即便CD47水平還很高，被激活的巨噬細胞也能夠吞噬癌細胞。這是因為，被活化的巨噬細胞調整了代謝策略，開始利用谷氨酰胺和葡萄糖兩種物質作為燃料，以滿足吞噬癌細胞所需的能量。

科學家們認為，巨噬細胞新陳代謝的“重新布局”對CpG發揮作用是必要的，這表明了巨噬細胞代謝在決定免疫反應結果方面的重要性。該研究對于開發來說是一項非常重要的發現。

圖片來源：Science Translational Medicine

近幾年，隨著T細胞免疫療法（如PD-1/PD-L1抗體、CAR-T療法）不斷取得成功，很多人對利用其它免疫細胞來抗癌寄予了希望，而CD47抑制劑（如CD47抗體）已成為巨噬細胞免疫療法領域的熱門研究方向。

2017年3月，來自斯坦福大學醫學院的科學家們曾在Science Translational Medicine上發表了一項引發小轟動的成果：研究證實，CD47抗體Hu5F9-G4可在小鼠體內安全、有效地治療5種侵襲性兒童腦瘤。

CD47抗體治療使得腫瘤更小（綠色、發光區域）。圖片來源：S. Gholamin et al., Science Translational Medicine

在免疫系統功能部分正常的小鼠身上移植了五種兒童腦瘤中的任何一種后，用Hu5F9-G4治療小鼠顯著減少了腫瘤的存在。此外，將健康的人類神經祖細胞與Hu5F9-G4混合，對神經祖細胞的生存能力或增殖能力均未造成任何損害，表明Hu5F9-G4不會干擾大腦發育。

不過，盡管這些結果令人振奮，但該研究中，CD47抗體治療并沒有完全消滅所有腫瘤。科學家們認為，為了使療效最大化，這類抗體可能需要與其它癌癥療法聯合使用。此后，不斷有CD47抗體聯合治療的成果發表在各大期刊。其中，最惹人注目的是2018年11月發表在頂級醫學期刊NEJM上的1b期臨床試驗結果。

圖片來源：NEJM

斯坦福大學的Ranjana Advani博士等證實，CD47抗體Hu5F9-G4在與rituximab（利妥昔單抗）聯合時對淋巴瘤患者有治療效應。

具體來說，試驗中，科學家們評估了Hu5F9-G4聯合rituximab對復發或難治性非霍奇金淋巴瘤患者的安全性和療效。

圖片來源：NEJM

試驗共入組了22名患者，15人患漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，7人患濾泡性淋巴瘤。患者先前接受過平均4種（2~10）治療方案，95%患者的疾病僅靠rituximab難以治療。

安全性評估顯示，大多數不良事件發生在治療的前幾周，主要包括貧血和與輸液相關的反應。

其中，貧血是可以預測的不良反應，因為Hu5F9-G4治療會導致巨噬細胞選擇性地清除較老的紅細胞。不過，該試驗中，Hu5F9-G4的劑量設置（小劑量誘導+有效劑量維持）使得貧血這一副作用被減輕了。具體來說，Hu5F9-G4的起始劑量為1 mg/kg，之后再維持每周10-30 mg/kg的劑量，分在3個劑量遞增組。治療持續到疾病進展或缺乏臨床效益。

圖片來源：NEJM

有效性評估顯示，50%的患者達到客觀緩解：完全緩解8人（36%）、部分緩解3人。其中，DLBCL患者的完全緩解率為33%，濾泡性淋巴瘤患者的完全緩解率為43%。DLBCL患者的中位隨訪達6.2個月、濾泡性淋巴瘤患者的中位隨訪達8.1個月時，91%的響應仍在維持。

一名58歲接受了大量治療的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者在接受自體移植3個月后病情迅速惡化。入組該臨床試驗前，患者每日發燒，開始接受Hu5F9-G4聯合rituximab治療幾周后，發燒消退；治療進行到第8周時，這名患者獲得完全緩解。（圖片來源：NEJM）

科學家們認為，這些數據表明，Hu5F9-G4聯合rituximab在侵襲性和惰性淋巴瘤患者中顯示出了良好的安全性和療效。研究中沒有觀察到臨床上顯著的安全事件。

據悉Hu5F9-G4 + rituximab治療復發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤的II期臨床試驗正在進行中。此外，醫藥魔方全球新藥數據庫顯示，主導Hu5F9-G4開發的Forty Seven和斯坦福大學還在開展用Hu5F9-G4治療結直腸癌、急性粒細胞白血病和卵巢癌的臨床試驗。

多款靶向CD47的新藥正在開展臨床試驗

數據來源：醫藥魔方NextPharma

如果Advani博士等報道的結果在進一步的臨床試驗中得到驗證，以CD47抗體為代表的巨噬細胞免疫檢查點阻斷療法將為癌癥免疫治療增添新力量。

相關論文：

[1]ZHA Li et al.Research Progress of CD47-SIRPα Signaling Axis as An Innate Immune Checkpointin Cancer. Cancer Research on Prevention and Treatment(2018).

[2]Mingen Liu et al.Metabolic rewiring of macrophages by CpG potentiates clearance of cancer cellsand overcomes tumor-expressed CD47−mediated ‘don’t-eat-me’signal. Nature Immunology（2019）.

[3]Sharareh Gholamin et al.Disrupting the CD47-SIRPαanti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacioustreatment for malignant pediatric brain tumors.Science Translational Medicine（2017）.

[4]Ranjana Advani et al.CD47 Blockade by Hu5F9-G4 and Rituximab in Non-Hodgkin’s Lymphoma. NEJM(2018).

參考資料：

1# Energizingthe immune system to eat cancer

2# MacrophageCheckpoint Blockade in Cancer — Back to the Future

3# Checkpointinhibitor plus rituximab is active in non-Hodgkin lymphoma

4# Antibodyfights pediatric brain tumors in preclinical testing, study finds

5# CD47Blockade and Rituximab in Non-Hodgkin’s Lymphoma

6# 腫瘤免疫之巨噬細胞篇— CD47/CSF1R誰扛大旗