編者按：罕見病不罕見。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，全球約有5000-8000種罕見病。盡管單一疾病的患者人數(shù)不多，但當(dāng)這些患者聚在一起，總?cè)藬?shù)將接近4億。也就是說，每不到20個(gè)人里，就有一名罕見病患者。在今年的國際罕見病日（Rare Disease Day），藥明康德微信團(tuán)隊(duì)希望通過這篇故事，為全球4億名罕見病患者及他們的家庭帶來生活的信念與堅(jiān)持的勇氣。

馬特·威爾西（Matt Wilsey）的生活令人羨慕。他出生于舊金山一個(gè)頗有名望的家族，在優(yōu)越的家境中接受了極好的教育。在斯坦福大學(xué)順利畢業(yè)后，馬特在硅谷盡情揮灑才華，打造了多家價(jià)值數(shù)千萬美元的科技新銳。

事業(yè)有成的馬特，感情生活也同樣美滿。2009年，他的妻子克麗絲滕（Kristen Wilsey）懷孕了。兩人給孩子起了格瑞絲（Grace）的名字，期待著愛情結(jié)晶的誕生。沒有人會(huì)想到，他們等來的，竟是人生的急轉(zhuǎn)彎。

突如其來的命運(yùn)

2009年10月24日，意外悄然而至。還在母親肚子里的格瑞絲心率突然下降，情況一度非常危急。克麗絲滕被緊急送往斯坦福大學(xué)醫(yī)院接受剖腹產(chǎn)。盡管手術(shù)很順利，但馬特卻隱隱感到心神不寧。他屢次把醫(yī)生叫來檢查格瑞絲，而醫(yī)生的回答總是格瑞絲沒有問題，請他放心。

時(shí)間的推移非但沒有打消馬特的擔(dān)憂，反而讓他的恐慌與日俱增。剛出生的格瑞絲目光渙散，不愿進(jìn)食。幾天后，她的肝功能又出現(xiàn)了問題，在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房待了足足兩周。令人不安的是，醫(yī)生做足了檢查，也不知道她究竟出了什么問題。

▲克麗絲滕，格瑞絲，以及馬特（圖片來源：Grace Science Foundation為藥明康德特別提供）

脫離危險(xiǎn)期后，格瑞絲被無奈的醫(yī)生要求回家靜養(yǎng)觀察。然而隨著時(shí)間推移，格瑞絲的病情愈發(fā)嚴(yán)重起來，還出現(xiàn)了許多令人擔(dān)憂的癥狀：與同齡人相比，她的認(rèn)知能力與運(yùn)動(dòng)能力發(fā)育得太慢了；肌張力低下讓她全身癱軟，就好像是個(gè)布偶娃娃；而從出生起就困擾她的肝功能問題，也絲毫沒有得到減退。

與所有關(guān)愛子女的父母一樣，馬特與克麗絲滕盡自己全力為女兒尋找病因。他們從美國的西海岸尋找到東海岸，造訪了能想到的所有頂尖醫(yī)院，咨詢了100多位醫(yī)生。盡管出現(xiàn)的癥狀越來越多，咨詢的醫(yī)生越來越資深，格瑞絲依舊沒有得到一個(gè)確切的診斷。

這并不能責(zé)怪醫(yī)生們。要知道，人類首次記載這種疾病，還是幾年后的事情。當(dāng)時(shí)，它處于人類的未知領(lǐng)域，沒有人知道它的存在。

生命藍(lán)圖的錯(cuò)誤

2003年，人類基因組計(jì)劃宣告完成。這一里程碑不僅開啟了生物學(xué)的新紀(jì)元，還大大降低了發(fā)現(xiàn)基因突變的難度。如果一名患者的罕見病情是由基因突變所引起，我們就有機(jī)會(huì)通過“基因組測序”，找到遺傳密碼里的病因。

我們的基因組里，繪制著生命的藍(lán)圖。然而基因突變就像是印刷錯(cuò)誤，難以避免。大多數(shù)情況下，這些錯(cuò)誤帶來的影響有限，無傷大雅。極罕見的情況下，這些突變會(huì)造成嚴(yán)重后果，危及生命。

由于格瑞絲的病情遲遲無法得到診斷，許多醫(yī)生懷疑她是不是得上了某種還不為人知的罕見病。于是在兩歲那年，格瑞絲的父母帶她前往多家頂級醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)進(jìn)行全基因組測序，尋找答案。在著名的貝勒醫(yī)學(xué)院，困擾他們多年的難題終于得到了解答。

▲馬修·貝恩布里奇找到了問題的答案（圖片來源：馬修個(gè)人LinkedIn主頁）

答出這道難題的是當(dāng)時(shí)還在攻讀博士學(xué)位的馬修·貝恩布里奇（Matthew Bainbridge）。拿到格瑞絲的基因組測序數(shù)據(jù)后，馬修先在其中尋找了一遍已知的致病基因突變，卻沒有搜索到任何結(jié)果。

隨后，他又在其中尋找那些先前沒有被科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，卻可能導(dǎo)致疾病的突變。這一次，他找到了突破口。馬修發(fā)現(xiàn)，格瑞絲的兩條NGLY1基因（一條來自父親，一條來自母親）都出現(xiàn)了嚴(yán)重的突變。用他的話說，“一處突變非常糟糕，另一處突變也挺糟糕的。”由于這些突變，格瑞絲出現(xiàn)了NGLY1缺陷癥。

不會(huì)哭的孩子

從基因序列上看，NGLY1編碼了一種叫做N-聚醣酶1的酶，它能從錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)上移除糖分子，有助于細(xì)胞降解這些錯(cuò)誤蛋白。當(dāng)時(shí)，人們并不知道它怎樣導(dǎo)致了格瑞絲的癥狀。或許，NGLY1基因上的突變讓她的細(xì)胞積累了太多“垃圾蛋白”，損害了她的健康。

但馬修知道他找對了方向。隨后，他投入了浩瀚的資料中，尋找關(guān)于NGLY1基因的更多資料。幸運(yùn)的是，他很快就找到了關(guān)鍵線索——2012年，杜克大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)表了一篇論文，探討“全外顯子測序”能如何在臨床上加速罕見病診斷。研究里，12名無法順利得到診斷的罕見病兒童以及他們的父母通過外顯子測序，找到了可能導(dǎo)致疾病的基因突變。其中，一名小男孩的體內(nèi)檢測到了NGLY1突變。

▲人類首次報(bào)道NGLY1缺乏癥，是格瑞絲出生3年后的事了（圖片來源：參考資料[5]）

這名小男孩叫做伯特蘭。巧合的是，他的父親也叫馬特（Matt Might），當(dāng)時(shí)是猶他大學(xué)的一名助理教授。“我的兒子伯特蘭得了一種全新的遺傳病，”他在博客上寫道：“我的兒子是已知唯一缺乏這種酶的人類。”

在博客上，伯特蘭的父親詳細(xì)地記錄了兒子的病情，它們與格瑞絲的癥狀很像。馬修翻遍了這些博文，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)很罕見的現(xiàn)象——伯特蘭不會(huì)哭。

格瑞絲會(huì)哭嗎？馬修很快發(fā)去了一封郵件。回信中，馬修得到了他想要的答案：據(jù)格瑞絲的母親回憶，3年多里，她只見過格瑞絲哭過一兩次。難受的時(shí)候，格瑞絲的眼睛里會(huì)有些濕潤，但幾乎從不掉淚。

這是屬于馬修的“尤里卡時(shí)刻”。兩名患者幾乎一致的突變和癥狀，讓他終于能夠確認(rèn)，NGLY1基因突變就是格瑞絲的病因。

一名父親的戰(zhàn)斗

確診病因?qū)@兩個(gè)家庭而言都是一個(gè)解脫，這意味著在黑暗中經(jīng)過了漫長而痛苦的診斷探索，他們終于有了一個(gè)答案。但這個(gè)答案無助于兩名罹患罕見病的兒童告別疾病。2013年，伯特蘭6歲，格瑞絲3歲，他們無藥可用。

這是許多罕見病家庭所面臨的無奈。一年多前，還無人知曉這種疾病的存在；資源有限，很少有醫(yī)藥公司愿意投入生物學(xué)機(jī)制不明的罕見病新藥研發(fā)；即便有公司愿意投入其中，一款新藥從研發(fā)到上市，平均也需要約10年的時(shí)間，成功率僅為10%。

血管中流淌著創(chuàng)業(yè)者精神的馬特很快就找到了解決方案。既然沒有人在研發(fā)治療NGLY1缺陷的藥物，他決定親自上陣。2014年，以女兒的名字，馬特創(chuàng)立了一個(gè)科學(xué)基金會(huì)。在那里，對生命科學(xué)一竅不通的馬特募集了數(shù)百萬美元的科研資金，并開始聯(lián)系來自大學(xué)、研究所、以及生物技術(shù)公司等各個(gè)領(lǐng)域的科學(xué)家，希望他們能夠參與治療NGLY1缺陷的研究中。

在生命面前，素昧平生的陌生人，也可以成為志同道合的合作伙伴。受馬特的熱情所鼓舞，100多位頂尖科學(xué)家決定助他一臂之力，其中就包括了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主山中伸彌教授。這些科學(xué)家組成了一個(gè)結(jié)構(gòu)松散，卻目標(biāo)明確的團(tuán)隊(duì)，從不同角度探索NGLY1致病的生物學(xué)機(jī)制。

▲諾獎(jiǎng)得主山中伸彌教授（前排左二）也向馬特伸出了援手（圖片來源：Grace Science Foundation為藥明康德特別提供）

在格瑞絲確診時(shí)，全世界已知患有NGLY1缺陷癥的患者只有不到5位，這對于科學(xué)研究來說，樣本太小了。為此，馬特又與其他病患家庭合作，在全球?qū)ふ腋嗷加蠳GLY1缺陷的病患。互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代，他們的聲音傳遍了世界的每一個(gè)角落。在他們的努力下，又有數(shù)十個(gè)患者家庭浮出水面。如今，確診的患者總數(shù)已經(jīng)接近50，增長了10倍。

▲馬特造訪香港的一個(gè)罕見病家庭，男孩Tai Tai也是全球數(shù)十位NGLY1缺乏癥患者之一（圖片來源：Grace Science Foundation為藥明康德特別提供）

在基金會(huì)的組織下，這些分散在全球的罕見病家庭于前年齊聚加州，為研究者提供了寶貴的血液和組織樣本。更重要的是，面對面的交流讓他們知道自己并不孤單，更讓他們看到有多少科學(xué)家正在為他們的子女奮斗。這樣的心靈慰藉，是無價(jià)的珍寶。

與時(shí)間的賽跑

因?yàn)橄嘈牛钥匆姟?016年，沒有放棄希望的馬特終于等來了曙光。作為協(xié)助馬特的100多名科學(xué)家之一，麥克阿瑟天才獎(jiǎng)得主卡羅琳·貝爾托齊（Carolyn Bertozzi）教授精準(zhǔn)地揭示了NGLY1蛋白參與的生物學(xué)通路——在細(xì)胞內(nèi)，有一種叫做Nrf1的轉(zhuǎn)錄因子。只有當(dāng)它表面的糖分子被移除后，才能發(fā)揮正常作用。而NGLY1的功能，正在于此。

▲麥克阿瑟天才獎(jiǎng)得主卡羅琳·貝爾托齊教授揭示了NGLY1的生物學(xué)通路（圖片來源：Kuebi = Armin Kübelbeck [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)]）

倘若患者體內(nèi)缺乏NGLY1蛋白，Nrf1就無法正常工作，這會(huì)影響蛋白酶體相關(guān)基因的表達(dá)，最終影響到細(xì)胞內(nèi)的蛋白降解。于是，“垃圾蛋白”在細(xì)胞里越積越多，導(dǎo)致疾病。這個(gè)發(fā)現(xiàn)證實(shí)了人們之前的猜測。

更重要的是，這條通路中的蛋白酶體，參與到了許多重要的疾病之中，這包括了癌癥和大腦疾病。從罕見病研究出發(fā)，我們收獲的新知，有望帶來更深遠(yuǎn)的影響。

馬特知道，是時(shí)候邁出下一步了。2017年，他募集了700萬美元的資金，正式成立了一家生物技術(shù)公司，探索NGLY1在治療多種人類疾病中的臨床潛力。和他的基金會(huì)一樣，這家公司以格瑞絲的名字命名。

▲NGLY1蛋白參與的生物學(xué)通路（圖片來源：Grace Science官方網(wǎng)站）

在生物醫(yī)藥行業(yè)，這樣的例子并不罕見。1991年，一名德州男孩被診斷患有罕見的1型黏多糖病。在他的父母募集的研究資金下，科學(xué)家和醫(yī)藥公司帶來了首款治療這種罕見病的新藥。藥明康德集團(tuán)合作伙伴Amicus的首席執(zhí)行官約翰·克勞利（John Crowley）也是因?yàn)橄胍委熍畠旱凝嬝愂习Y，才創(chuàng)立了這家公司。

當(dāng)然，新藥研發(fā)從來不是一件容易的事。馬特的許多朋友也都給他打了預(yù)防針。但對于馬特來說，他沒有其他選擇。目前，罹患NGLY1缺乏癥的患者，年紀(jì)最大的也只有20出頭，更多會(huì)在成年前夭折。而在今年，格瑞絲已經(jīng)10歲了。

▲格瑞絲今年已經(jīng)10歲了。找到治療她的新藥，是一場與時(shí)間的賽跑（圖片來源：Grace Science Foundation為藥明康德特別提供）

馬特坦言，他不知道自己的女兒還能活多久。但在那一刻到來之前，他將繼續(xù)與時(shí)間賽跑。

參考資料：

[1] Grace Science Foundation official website, Retrieved Rebruary 26, 2019, from https://gracescience.org

[2] This Father Founded A Medical Research Startup To Save His Kid’s Life, Retrieved February 25, 2019, from https://www.fastcompany.com/40490486/this-father-founded-a-medical-research-startup-to-save-his-kids-life

[3] A FAMILY’S RACE TO CURE A DAUGHTER’S GENETIC DISEASE, Retrieved February 25, 2019, from https://www.wired.com/story/a-familys-race-to-cure-a-daughters-genetic-disease/

[4] Kids who don't cry: New genetic disorder discovered, Retrieved February 25, 2019, from https://edition.cnn.com/2014/03/20/health/ngly1-genetic-disorder/index.html?no-st=1551082731

[5] Anna Need et al., (2012), Clinical application of exome sequencing in undiagnosed genetic conditions, DOI: http://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2012-100819

[6] NGLY1 gene, Retrieved February 27, 2019, from https://ghr.nlm.nih.gov/gene/NGLY1

[7] Carolyn Bertozzi, (2017), A Model for Accelerating Patient-to-Bench Research, ACS Central Science, DOI: 10.1021/acscentsci.7b00540

[8] Frederick M. Tomlin et al., (2017), Inhibition of NGLY1 Inactivates the Transcription Factor Nrf1 and Potentiates Proteasome Inhibitor Cytotoxicity, ACS Central Science, DOI: 10.1021/acscentsci.7b00224