編者按：從去年開始，基因療法領域持續升溫，諾華在去年以87億美元的金額收購基因療法公司AveXis，而本周羅氏又以43億美元的金額收購基因療法明星公司之一Spark Therapeutics。昨日，Sarepta Therapeutics公司斥資1.65億美元收購Myonexus Therapeutics，該公司研發管線中基因療法的數目擴展到13項之多。種種跡象表明，基因療法領域正在迎來一個激動人心的時代。基因療法真正能夠從實驗室來到患者身邊，實現它的治療潛力么？藥明康德最近對F-Prime Capital Partner公司的合伙人Ben Auspitz先生進行了專訪，他分享了對基因和細胞療法領域的洞見。

Auspitz先生在生命科學和醫藥領域擁有20多年的工作經驗。在F-Prime公司，他關注的重點是A輪和初創醫療公司。他共同創建了基因療法公司Orchard Therapeutics，這家公司在去年11月成功IPO融資2.25億美元。他創建的Dimension Therapeutics在2017年被Ultragenyx公司收購。

作為兩家基因療法公司的聯合創始人和另外5家基因療法公司的投資人，Ben Auspitz先生認為，在經過數十年學術界和工業界的努力之后，細胞和基因療法終于迎來了實現它們治療潛力的時代。

藥明康德：Auspitz先生您好，非常高興能夠有機會對您進行專訪。作為一個投資人，您對細胞和基因療法公司的投資策略是什么？

Ben Auspitz先生：基因療法的定義可寬可窄。從狹義的角度來說，基因療法是使用載體遞送基因。而從廣義的角度來說，它可以包括添加基因，基因編輯，基因敲低，可以“體內給藥”也可以“體外給藥”，比如應用基因工程改造細胞，然后使用這些細胞作為療法。我們思考基因療法時采用廣泛的定義。

其次，我們很仔細地考量科技與特定醫療應用之間的匹配。這些科技吸引人的地方在于它們可能帶來變革性的臨床益處。人們對這些治療方式的期望是它們帶來的進步能夠超越漸進式的療效改善。而想要達到這種水平的效果，科技必須與臨床應用相吻合。

所以，我們思考的方式是這樣的：對于治療疾病來說，哪種基因改造是最相關的，這種基因改造需要在哪些組織里完成？每當我們看到一個基因或細胞療法公司，或者當我們考慮創建一個新的基因療法公司時，這通常是我們思考的方式。我們傾向于以醫療應用的眼光來審視技術平臺。

藥明康德：那么您的思考方式和其它風投公司有什么不同么？

Ben Auspitz先生：我不是很確定我們的策略有多大不同。不過，我認為從應用的角度來考量技術平臺是我們通常考慮投資的方式。這并不是說我們不看重技術平臺，而是說我們根據醫療和臨床應用來驅動對技術和技術吻合度的選擇。比如說，現在尚未解決的醫療難題中，哪些非常適用于使用腺相關病毒（AAV）技術；哪些又更適合使用慢病毒載體在體外進行基因改造？所以，當我們審視這一領域時，我們會尋找那些已經將技術應用在與它最吻合的治療領域的公司，或者主打項目吻合度最高的公司。采用這種視角的風投公司不只有我們一家。

藥明康德：那您能舉一個這樣的公司的例子么？

Ben Auspitz先生：我們投資的公司里最近IPO的一家公司叫做Orchard Therapeutics。這是一家開發慢病毒基因療法的公司。這家公司令人驚異的地方在于它們的療法具有深遠的臨床影響。而且這種療效不只出現在一個療法中，多個療法都能夠達到同樣的效果。

Orchard的研發管線中有多個基因療法，很多已經在患者身上表現出強有力的療效。它們治療的疾病領域非常廣泛，從原發性免疫缺陷到中樞神經系統（CNS）疾病，而且這些療法能夠給患者帶來深遠的影響。對于我來說這是基因療法最令人興奮的地方，它能夠在多種不同疾病類型中獲得革命性的臨床療效。這也是這一領域希望達到的目標。

藥明康德：雖然基因療法的研究已經有幾十年的歷史，但是直到2017年FDA才批準了第一款基因療法。近期我們會看到基因療法獲批的大潮么？

Ben Auspitz先生：對于這一領域來說現在是非常令人興奮的時代。學術界和工業界的科研人員們辛勤努力了幾十年，就是為了迎來這個時代。我認為現在我們終于達到了科學進展可以被有力轉化為療法的時期。我現在就能想出至少5個項目在3年內可能獲得FDA批準。這表現出這一領域前所未有的潛力。

藥明康德：哪些疾病領域是細胞和基因療法靶向的方向？

Ben Auspitz先生：這回到了最初我上面說過的如何定義基因療法的問題。廣義的來說，現在基因療法主要治療的領域是單基因疾病，這些疾病的病因來源于一個基因缺陷。另一個主要疾病領域是癌癥。我把基因工程改造的細胞療法也歸為基因療法，比如說CAR-T療法。其它療法包括使用不同載體將轉基因或者編碼抗原的遺傳物質導入腫瘤中。這會讓腫瘤成為制造蛋白或抗原的工廠。

除此之外，基因療法也在涉足更常見的疾病，這些疾病可能有更復雜的病理學，然而基因療法可以使用治療性轉基因的方法產生療效。濕性黃斑變性是一個有很多研究項目的領域。其它領域包括帕金森病，甚至心力衰竭和心絞痛。所以基因療法已經開始向其它疾病領域擴展，有些項目進展積極。

藥明康德：在基礎研究的水平上，我們是否還需要進一步的科學進展來讓基因療法更為有效？

Ben Auspitz先生：當然了。這個問題的回答根據基因療法模式的不同將會很不一樣。讓腺相關病毒更為有效的科學進展和讓慢病毒轉染的細胞更為有效的科學進展很不一樣。而如果你想讓基因編輯更為有效，那你需要另外不同的科學進展。

如果退一步從大局來看，這些治療手段都想達成什么樣的目標？一個思路是考慮如何讓基因和細胞療法變得更像藥物。你如何能夠讓療法以足夠的數量觸及身體中所有的組織類型？它們的制造過程是否可靠、簡便和經濟？療效和劑量之間的關系是可控和一致的么？你有沒有能力對療效進行微調或者將它關閉？它能夠方便地給患者施用么？

這些是我們在服用藥片時認為理所應當的療法特征。然而基因療法通常尚不具備這些特征。我們需要很多科技創新才能讓我們達到這些目標。

藥明康德：基因療法將來有一天會成為主流療法么？

Ben Auspitz先生：我不敢說基因療法會不會成為主流治療模式。不過用一個比較老套的比喻，如果你回到抗體療法開發的初期，我想那時候的人會對抗體療法如今能夠獲批治療骨質疏松癥和高膽固醇血癥感到非常驚訝。在抗體療法最初出現時，想象它們能夠被用于治療常見疾病是一件非常令人興奮的事。

對于基因和細胞療法來說，治療常見病仍然是一個美好的愿景。我覺得在很多很多領域小分子藥物是非常有效的藥物。同理，抗體藥在很多領域非常有效。因此我不清楚什么時候基因和細胞療法能夠與這些治療模式比肩。

然而我認為基因療法能夠在治療癌癥和遺傳疾病之外得到更廣泛的應用。對基因療法的期許不只是激勵人心的愿景，而且是可能實現的未來。

藥明康德：細胞和基因療法目前的局限是什么？

Ben Auspitz先生：現今這一療法的一個重要局限是我們沒有令人信服的證據表明，目前的手段能夠在指定組織中達到足夠數量的基因修改。這是根本性的問題。

如果你想讓基因療法遍及大腦的每個角落，我們能做到么？如果我們需要將它廣泛地遞送到骨骼肌中，我們能成功么？這對于治療有些疾病來說非常重要。第二，我們對療法劑量的控制還達不到小分子和抗體藥的水平。而且，從機制上講，我們沒有辦法關閉療法的療效。這些問題對這一領域的發展都非常重要。

藥明康德：開發一種需要保險開關將其關閉的療法聽起來有些科幻的意味。

Ben Auspitz先生：所有這些療法一定程度上都有科幻的意味。通過基因工程改造患者的細胞，然后將它們放回體內，這些細胞還能夠遷移到你想讓它們去的地方并且發揮出色的治療效果，這個想法本身就是令人驚奇的。

而讓這些細胞再擁有第二套轉基因，通過使用小分子，將主要效果關閉，這聽起來像科學幻想。然而這個構思正在被實現，所以說現在是令人興奮的時代。

藥明康德：您認為組合療法會幫助細胞和基因療法么？

Ben Auspitz先生：是的，絕對會有幫助。事實上，如果你考察現在的細胞和基因療法，你會發現絕大部分在臨床中都與其它治療模式聯用。從使用類固醇讓與AAV相關的炎癥更容易忍受，到讓體外基于慢病毒的基因療法成為可能的預處理藥物。這些組合已經在幫助提高細胞和基因療法的療效。我認為這一趨勢仍將繼續。

藥明康德：除了科學方面的挑戰以外，將基因療法帶給患者還需要突破哪些障礙？

Ben Auspitz先生：產品制造的工藝很顯然是其中一個障礙?；蚝图毎煼ǖ纳a想要達到跟其它生物制劑類似的程度，還有很長的路要走。

我認為另一個基本的挑戰是擁有足夠的安全性數據，讓我們能夠真正了解這些療法的特征。你看到這些治療模式通常用于具有高度未竟需求的領域，其中一個原因是在這些情況下基因療法的風險效益比更容易讓人接受。

隨著研究的進行，我們將對這些療法的安全性和耐受性有更好的理解，并且找到更多手段來緩解這些潛在風險。我認為這對將基因和細胞療法帶給更廣泛的患者群非常重要。

藥明康德：您認為基因和細胞療法在下個10年里將會有哪些演變？

Ben Auspitz先生：我們希望在10年里這些療法在治療遺傳病方面將得到更廣泛的應用，并且開始被用于治療更常見的疾病。我認為你將看到這些療法在治療遺傳病和癌癥方面的重要性與日俱增。

參考資料：

[1] After Decades of Research Cell and Gene Therapies are Moving from Lab to Bedside. Retrieved February 26, 2019, from http://wxpress.wuxiapptec.com/after-decades-of-research-cell-and-gene-therapies-are-moving-from-lab-to-bedside/