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最近中國科學家發表一篇文章回顧檢查點抑制劑在晚期NSCLC患者在臨床試驗中的完全應答（CR）療效。作者從350個臨床試驗中挑選以PFS和OS為終點的前瞻性對照試驗，結果有9個試驗滿足這些要求。這9個試驗共有 4,803位 NSCLC患者參與，其中2,067位使用檢查點抑制劑的患者有31例CR(1.5%)，對照組（安慰劑或標準療法）的1,836 患者有10例CR（0.7%）。這個差別有統計顯著，所以檢查點抑制劑顯著增加CR機會。作者也發現OS與PFS高度相關，但OS與CR 和ORR無相關性。

藥源解析

PD-1藥物已經是NSCLC治療的支柱之一，除了少數特殊變異亞型如ALK、EGFR變異患者，多數NSCLC從一線開始就開始使用PD-1藥物。不僅PD-1藥物或其組合與標準療法比較顯著改善OS，其安全性也比多數化療藥物更好。這是一個不如OS吸引眼球的優勢，但生存重要、生存質量也不容忽視。雖然1.5%的CR比例聽起來很低但也意味著很多患者和家庭，晚期肺癌曾經是個我們毫無還手之力的頑疾。以前總有人質疑現在的技術能把人送到月球為何無法治愈肺癌，業界的回應是我們治好的肺癌患者比到過月球的人多。NSCLC是發病率最高的惡性腫瘤，1.5%雖然不高但也是每年數萬人、對晚期肺癌這樣復雜疾病的治療來說已經是個很好的開端。

當然這個比例顯然仍有很大改進空間，尋找PD-1助手是制藥業最重要的投資方向，遺憾的是目前為止真正能顯著改善PD-1應答深度和廣度的藥物寥若晨星。早期的思路是解除腫瘤微環境中的其它抑制因素或引入激活機制，很多調節免疫應答蛋白成為熱捧的靶點。但除了CTLA4抑制劑以毒性換來一定療效外，多數靶點沒有帶來明顯收益。IDO是最早顯示一定潛力的靶點，但隨著ECHO301的失敗已經沒人報太大希望。細胞因子是激活策略的代表，IL2制劑NKTR214則是細胞因子的代言，不過這個產品現在也失去不少光環。其它名噪一時的免疫療法如TIM、LAG、包括昨天提到的TGF都需要更多數據證明自己。倒是當年并沒被看好的化療反而默默地幫著PD-1在肺癌和腎癌改進了OS。

最主要的障礙是免疫療法藥物開發的整個優化系統效率太低。現在臨床前動物模型很難為新機理藥物按潛力準確排序，更別說體外實驗了。多數藥物或組合要到臨床試驗中去鑒定，但如這篇文章所發現，ORR與CR并無相關性。很多根據ORR批準的適應癥后來在對照試驗中被標準療法逼平或擊敗，所以真正療效還得到完全對照試驗中去發現，這大大增加了開發成本和失敗的代價。有些廠家為了所謂彎道超車不愿等待單方療效的確證，三組分甚至更多組分的未上市產品組合直接進入臨床，更增加了失敗風險、浪費了寶貴的臨床資源包括患者。制藥業需要深挖洞、廣積糧、緩稱王，該punt時punt、不能每次進攻都奔著達陣。否則欲速則不達，那98%患者得等更長時間。