無(wú)論患者PD-L1 TPS≥50%，TPS≥20%或TPS≥1%，Keytruda單藥治療的總生存期都優(yōu)于化療組。

3月末，PD-1抑制劑藥物Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）在中國(guó)大陸再獲批的消息引發(fā)業(yè)界關(guān)注。新適應(yīng)癥為Keytruda聯(lián)合化療一線治療EGFR和ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。就在剛過(guò)去的假期，《柳葉刀》主刊又正式重磅發(fā)布了KEYNOTE-042研究結(jié)果，研究由香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床腫瘤學(xué)系莫樹錦（Tony Mok）教授和廣東省人民醫(yī)院副院長(zhǎng)、廣東省肺癌研究所所長(zhǎng)吳一龍教授領(lǐng)銜，為Keytruda單藥躋身NSCLC一線治療再添力證。

圖片來(lái)源：《The Lancet》官網(wǎng)

驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者難以從靶向療法中獲益，免疫療法的應(yīng)用有望為其帶來(lái)生存改善。KEYNOTE-001和KEYNOTE-010兩項(xiàng)研究確定了Keytruda在PD-L1表達(dá)增加的晚期NSCLC患者中的治療獲益。3期研究KEYNOTE-024顯示，在PD-L1腫瘤比例評(píng)分（TPS）≥50%的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，Keytruda單藥治療與鉑類化療相比可以顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期。KEYNOTE-042研究進(jìn)一步探索了Keytruda單藥在PD-L1 TPS≥1%的患者中的療效，本次發(fā)表的是第二次中期分析結(jié)果。

這項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的3期研究在32個(gè)國(guó)家的213個(gè)中心進(jìn)行。研究招募了未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者，患者EGFR或ALK陰性，PD-L1 TPS≥1%。根據(jù)招募地區(qū)、ECOG得分，組織學(xué)（鱗癌與非鱗癌）和PD-L1 TPS（≥50%或1-49%），患者被1:1隨機(jī)分組接受Keytruda最多達(dá)35個(gè)周期，或研究者制定的鉑類化療方案，用藥4-6個(gè)周期。

2014年12月19日-2017年3月6日期間，共納入1274名患者，其中男性902人，女性372人，患者中位年齡63歲，47%的患者TPS≥50%，64%的患者TPS≥20%。分別有637名患者被隨機(jī)分入Keytruda組和化療組，兩組實(shí)際各有636名和615名患者接受了至少一劑治療，兩組分別有240名和282名患者還接受了至少一項(xiàng)后續(xù)其他抗癌治療。截至2018年2月26日，中位隨訪時(shí)間為12.8個(gè)月。

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與之前的研究相似，PD-L1表達(dá)更高的患者在Keytruda治療后獲益更顯著。但這次的數(shù)據(jù)進(jìn)一步顯示，無(wú)論患者PD-L1 TPS≥50%，TPS≥20%或TPS≥1%，keytruda單藥治療的總生存期都優(yōu)于化療組。對(duì)于TPS≥50%的患者，Keytruda組和化療組的中位生存期分別為20.0個(gè)月和12.2個(gè)月，Keytruda組死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低31%。TPS≥20%和TPS≥1%的患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)分別顯著降低23%（中位生存期17.7個(gè)月 vs 13.0個(gè)月）和19%（16.7個(gè)月 vs 12.1個(gè)月）。

探索性分析顯示，即便在TPS為1%-49%的患者人群中，Keytruda對(duì)總生存期的改善也與化療相當(dāng)，甚至還顯示出了一定優(yōu)勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。

▲不同PD-L1 TPS狀態(tài)患者，接受Keytruda單藥治療的總體生存率都優(yōu)于化療組，（A）TPS≥50%（B）TPS≥20%（C）TPS≥1%（D）TPS 1-49%（圖片來(lái)源：參考資料[1]，點(diǎn)擊可查看大圖）

Keytruda組的兩年生存率普遍更高。在TPS≥50%的患者中，Keytruda組和化療組的兩年生存率分別為45%和30%；在TPS≥20%的患者中，分別為41%和30%；在TPS≥1%的患者中，分別為39%和28%；

在TPS≥50%的患者中，Keytruda組對(duì)PFS的改善更明顯，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低19%，兩組中位PFS分別為7.1個(gè)月和6.4個(gè)月。但這一優(yōu)勢(shì)的顯著性未達(dá)到預(yù)設(shè)邊界，因此在TPS≥20%和TPS≥1%的患者沒有進(jìn)一步分析兩個(gè)治療組對(duì)PFS改善差異的顯著性。研究團(tuán)隊(duì)指出，PFS獲益未達(dá)到預(yù)期，可能是由于KEYNOTE-042患者群體在吸煙史和后續(xù)治療上的異質(zhì)性更大，根據(jù)外部監(jiān)測(cè)委員會(huì)的建議，研究團(tuán)隊(duì)正在繼續(xù)更長(zhǎng)期的隨訪來(lái)進(jìn)一步評(píng)估PFS。

▲在PD-L1 TPS≥50%的患者中，接受Keytruda單藥治療后PFS更長(zhǎng)。（A）TPS≥50%（B）TPS≥20%（C）TPS≥1%（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

在TPS≥50%，TPS≥20%和TPS≥1%的患者中，Keytruda組的客觀緩解率都更高。Keytruda帶來(lái)的持續(xù)緩解時(shí)間也更長(zhǎng)，在所有患者中，中位持續(xù)緩解時(shí)間長(zhǎng)達(dá)20.2個(gè)月，而化療組TPS≥50%，TPS≥20%和TPS≥1%三組患者的中位持續(xù)緩解時(shí)間分別為10.8個(gè)月，8.3個(gè)月和8.3個(gè)月。

在安全性方面，Keytruda組任意等級(jí)的治療相關(guān)不良事件更少（63% vs 90%），其中，Keytruda組甲狀腺功能減退癥最為常見（11%），化療組貧血更常見（37%）。Keytruda組也更少出現(xiàn)3級(jí)或更嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件（113例 vs 252例）。兩組均有2%的患者因治療相關(guān)不良事件而死亡（13例 vs 14例），各有9%（57例 vs 58例）患者中斷治療。

研究團(tuán)隊(duì)指出，KEYNOTE-042研究確認(rèn)了Keyturda在PD-L1高表達(dá)NSCLC患者中的一線治療作用，對(duì)于PD-L1表達(dá)水平偏低的患者，也不失為一種合理的治療選擇。基于突出的生存獲益，以及更好的安全性表現(xiàn)，Keytruda單藥有望成為PD-L1陽(yáng)性晚期NSCLC患者更優(yōu)的一線治療選擇。

圖片來(lái)源：123RF

同期刊發(fā)的社論則指出了有待進(jìn)一步解決的問(wèn)題。KEYNOTE-042研究中PD-L1 TPS≥50%的患者數(shù)量接近50%，這一比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了一般人群中的30%，這可能會(huì)放大不同TPS水平群體的治療獲益。其次，對(duì)于PD-L1 TPS為1%-49%的患者，Keytruda單藥能否改善PFS值得關(guān)注，對(duì)這部分患者，化療也許仍有價(jià)值，化療和免疫療法的聯(lián)合應(yīng)用也值得進(jìn)一步探索。但社論依舊贊同，KEYNOTE-042研究為晚期NSCLC患者最佳一線治療的確立增添了重要證據(jù)。

目前，KEYNOTE-042研究仍在繼續(xù)隨訪中。根據(jù)吳一龍教授的微博點(diǎn)評(píng)，中國(guó)患者的數(shù)據(jù)也即將揭曉。期待更長(zhǎng)期、更多亞組結(jié)果印證免疫療法的效果，為廣大NSCLC患者帶來(lái)更多治療選擇。

參考資料

[1] Tony S K Mok, et al., (2019). Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. The Lancet, 10.1016/S0140-6736(18)32409-7

[2] Egbert F Smit, et al., (2019). Pembrolizumab for all PD-L1-positive NSCLC. The Lancet, 10.1016/S0140-6736(18)32559-5