文丨1℃

2019年4月11日，默沙東PD-1單抗Keytruda（可瑞達(dá)，帕博利珠單抗）收獲一個(gè)重磅適應(yīng)癥——批準(zhǔn)用于PD-L1陽(TPS) ≥1%，EGFR-／ALK-非小細(xì)胞肺癌一線治療。該適應(yīng)癥的獲批繼續(xù)強(qiáng)力夯實(shí)了可瑞達(dá)在肺癌尤其是非小細(xì)胞肺癌的優(yōu)勢(shì)地位，至此可瑞達(dá)在非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥上大獲全勝。可瑞達(dá)憑借肺癌（非小細(xì)胞肺癌）一線療法的順利拓展建立起了強(qiáng)大的市場壁壘，后來者居上的機(jī)會(huì)越來越少，這也給可瑞達(dá)銷售業(yè)績?cè)鲩L注入強(qiáng)大的、持續(xù)的驅(qū)動(dòng)力。

表1 PD-(L)1抗體已上市/在審評(píng)中的重要肺癌適應(yīng)癥

備注：表格大小并不代表患者人群數(shù)量；Imfinzi 適應(yīng)癥為stage III NSCLC。

PD-(L)1抗體無疑給無驅(qū)動(dòng)基因突變肺癌患者的治療帶來了突破性的創(chuàng)新療法，本文關(guān)注PD-(L)1抗體在肺癌適應(yīng)癥開展的多項(xiàng)核心臨床試驗(yàn)及關(guān)鍵OS/PFS數(shù)據(jù)，同時(shí)匯總PD-(L)1抗體肺癌相關(guān)適應(yīng)癥上市審評(píng)進(jìn)展。

PD-(L)1抗體決戰(zhàn)肺癌：可瑞達(dá)大獲全勝

非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥是PD-(L)1抗體的淘金地，能否在非小細(xì)胞肺癌一線療法中順利拓展很大程度上決定著藥物未來的市場預(yù)期，毫無疑問，可瑞達(dá)憑借肺癌（非小細(xì)胞肺癌）一線療法的順利拓展已經(jīng)建立起強(qiáng)大的市場壁壘。

表2 肺癌適應(yīng)癥核心臨床試驗(yàn)及其關(guān)鍵OS/PFS數(shù)據(jù)

目前，可瑞達(dá)已經(jīng)幾乎全部覆蓋無驅(qū)動(dòng)基因（EGFR, ROS1,ALK等）突變肺癌患者，肺癌適應(yīng)癥拓展歷程能夠明顯看出，可瑞達(dá)在肺癌一線適應(yīng)癥上穩(wěn)扎穩(wěn)打，可瑞達(dá)單藥從TPS≥50% NSCLC患者開始，逐步擴(kuò)展到TPS≥1%患者，可瑞達(dá)聯(lián)合化療從非鱗NSCLC逐步覆蓋鱗NSCLC患者。

可瑞達(dá)廣泛期小細(xì)胞肺癌二線治療sBLA正在處于上市審評(píng)階段，PDUFA日期為2019年06月17日。另外值得注意的是，可瑞達(dá)廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療關(guān)鍵臨床試驗(yàn)KEYNOTE-604（NCT03066778）仍在進(jìn)行中，值得后續(xù)關(guān)注，這將是可瑞達(dá)肺癌收官之戰(zhàn)。

表3 可瑞達(dá)已獲批/在審批中肺癌適應(yīng)癥

相比其他PD-(L)1抗體，可瑞達(dá)在肺癌適應(yīng)癥上走得順風(fēng)順?biāo)壳翱扇疬_(dá)或是可瑞達(dá)聯(lián)合化療已經(jīng)覆蓋所有非小細(xì)胞肺癌一線療法，可瑞達(dá)非小細(xì)胞肺癌一線的巨大成功建立起了巨大的市場壁壘。

Opdivo：肺癌一線拓展之路困難重重

Checkmate-026：不幸失敗

起初，Opdivo希望憑借Checkmate-026一舉拿下PD-L1 ≥ 5%，但是臨床數(shù)據(jù)表明：Opdivo vs 化療，總生存期14.4個(gè)月 vs 13.2個(gè)月，無顯著性差異。

后續(xù)的分析指出，Checkmate-026與Keynote-042/24有兩處是不同的：

Opdivo的PD-L1表達(dá)量檢測(cè)是基于28-8 antibody，Keytruda是基于PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kit；

Checkmate-026試驗(yàn)中，化療組中60%疾病進(jìn)展患者接受了Opdivo治療，這無疑影響了評(píng)估結(jié)果。

Checkmate-227: 腫瘤突變負(fù)荷仍飽受質(zhì)疑

Opdivo在肺癌一線療法中的拓展遠(yuǎn)比不上Keytruda，現(xiàn)在更是被Tecentriq 壓制，Checkmate-227臨床試驗(yàn)中包含3個(gè)部分：

Part 1a: Opdivo plus low-dose Yervoy or Opdivo monotherapy versus chemotherapy in patients whose tumors express PD-L1.

Part 1b: Opdivo plus low-dose Yervoy or Opdivo plus chemotherapy versus chemotherapy in patients whose tumors do not express PD-L1 .

Part 2: Opdivo plus chemotherapy versus chemotherapy,regardless of PD-L1 or tumor mutational burden status (TMB).

Checkmate-227提出一個(gè)全新概念，腫瘤突變負(fù)荷，數(shù)據(jù)顯示高腫瘤突變負(fù)荷確實(shí)顯示出無進(jìn)展生存期獲益，但是腫瘤突變負(fù)荷與臨床獲益的關(guān)聯(lián)性仍需進(jìn)一步確認(rèn)，主要有兩點(diǎn)：

Opdivo+伊匹單抗組招募入組患者僅139例，與入組目標(biāo)相去甚遠(yuǎn)；

低腫瘤突變負(fù)荷組TMB <10 mut/Mb，患者PFS獲益是相近的，Opdivo+伊匹單抗vs 化療，23% vs 22%。

因此，EMA要求百時(shí)美施貴寶補(bǔ)充低腫瘤突變負(fù)荷組TMB <10 mut/Mb患者總生存期分析材料，同時(shí)FDA將Opdivo+伊匹單抗sBLA申請(qǐng)的PDUFA延長至2019年05月20日。

Checkmate-227支持完成審批仍舊存在一定風(fēng)險(xiǎn)，但是即便Opdivo+伊匹單抗能夠順利收獲一線療法，Opdivo在肺癌一線中位置扔比較尷尬，尤其是患者腫瘤突變負(fù)荷的確定。后續(xù)百時(shí)美施貴寶開展的CheckMate- 9LA仍需關(guān)注。

肺癌市場中可瑞達(dá)的唯一對(duì)手——Tecentriq

Tecentriq成為目前市場上最具增長潛力和市場價(jià)值的PD-L1，已經(jīng)接連收獲多個(gè)一線療法，包括廣泛期小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和三陰乳腺癌。

IMpower150：Tecentriq三聯(lián)方案市場價(jià)值在難治性 NSCLC

Tecentriq三聯(lián)方案憑借IMpower150優(yōu)秀數(shù)據(jù)獲批用于NSCLC一線，該方案開發(fā)當(dāng)然是有延長貝伐珠單抗生命周期的考慮，同時(shí)，羅氏認(rèn)為貝伐珠單抗的聯(lián)用能夠給EGFR/Alk+ 患者帶來臨床獲益，Tecentriq三聯(lián)方案雖然無法撼動(dòng)Keytruda在肺癌市場的優(yōu)勢(shì)地位，但是該方案給難治性 NSCLC患者帶來新的選擇。

參考資料：evaluate pharma

Impower-131：OS能否達(dá)到臨床終點(diǎn)尚不確定

PK Keynote-407，Tecentriq希望憑借Impower-131完成鱗NSCLC一線療法的拓展，最新數(shù)據(jù)顯示Tecentriq聯(lián)合化療能夠給患者帶來PFS收益，但并未顯示出優(yōu)于化療組的總生存期獲益，雖然最終結(jié)果仍待確認(rèn)，但是OS顯著獲益的可能性很小。

目前，Tecentriq聯(lián)合聯(lián)合卡鉑和白蛋白紫杉醇，EGFR-/ALK-非鱗NSCLC，一線治療正處于上市審評(píng)階段，PDUFA日期為2019-09-02，該適應(yīng)癥的順利獲批將進(jìn)一步提升藥物市場價(jià)值。

Imfinzi: 除了“太平洋風(fēng)暴”，非小細(xì)胞肺癌一無所獲

Imfinzi挖到了stage III非小細(xì)胞肺癌一塊寶，憑借PACIFIC優(yōu)秀數(shù)據(jù)市場業(yè)績高速增長，但是stage IV非小細(xì)胞肺癌的拓展卻不順利，重要3期臨床MYSTIC已經(jīng)失敗（未達(dá)到PFS，OS臨床終點(diǎn)）。

所以，接下來，Imfinzi 在stage IV非小細(xì)胞肺癌能否順利拓展，要看NEPTUNE和POSEIDON臨床數(shù)據(jù)，這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)均會(huì)在2019年相繼公布，可以給予持續(xù)關(guān)注。

Bavencio：PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白bintrafusp alfa似乎更值得關(guān)注

Bavencio (avelumab) 產(chǎn)品適應(yīng)癥拓展節(jié)節(jié)敗退，這讓Bavencio黯然失色，JAVELIN Lung 200已經(jīng)失敗。Bavencio能否抓住stage IV非小細(xì)胞肺癌中的最后稻草， JAVELIN Lung 100（NCT02576574）的臨床進(jìn)展值得關(guān)注，輝瑞／默克集團(tuán)對(duì)JAVELIN Lung 100試驗(yàn)方案大修大補(bǔ)之后，JAVELIN Lung 100是否可以成功，是否能夠讓Bavencio有所轉(zhuǎn)機(jī)，筆者也不知道，且等2019年10月份公布的數(shù)據(jù)。

由于Bavencio開發(fā)節(jié)節(jié)敗退，默克集團(tuán)必須另謀出路，開發(fā)出了“升級(jí)版Bavencio”，即bintrafusp alfa（M7824，MSB0011359C）。bintrafusp alfa目前有兩項(xiàng)臨床非常值得期待，分別是NCT03631706和NCT03840902，分別選擇挑戰(zhàn)4期、3期非小細(xì)胞肺癌最強(qiáng)勁的兩個(gè)對(duì)手，一旦成功，bintrafusp alfa便一飛沖天。

文章分析并未涉及到賽諾菲/再生元Libtayo(cemiplimab)，肺癌適應(yīng)癥中已經(jīng)公布的臨床數(shù)據(jù)中，毫無疑問，可瑞達(dá)已經(jīng)幾近登頂，只剩小細(xì)胞肺癌一線最后一城。

可瑞達(dá)的成功將會(huì)建立起強(qiáng)大的市場優(yōu)勢(shì)，這里的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在醫(yī)師和患者用藥選擇以及確證的強(qiáng)大的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，很多人也許注意到羅氏Impower-132，PD-L1陰性患者中仍有PFS獲益，但是未達(dá)到總生存期臨床終點(diǎn)，正如后期分析所講的，對(duì)照組疾病進(jìn)展患者PD-(L)1抗體的使用是一個(gè)無法忽略的因素，這也是可瑞達(dá)市場優(yōu)勢(shì)的一個(gè)方面。

無論如何，PD-(L)1抗體給千萬肺癌患者帶來突破性創(chuàng)新療法，同時(shí)中國國內(nèi)拓益、達(dá)伯舒為代表的創(chuàng)新藥也脫穎而出，腫瘤免疫療法徹底革新了肺癌的治療。