作者：曼話

藥物：二甲雙胍

雜志：Cancer Cell

亮點：

1）二甲雙胍聯(lián)合禁食誘導(dǎo)的低血糖協(xié)同抑制腫瘤生長

2）PP2A-GSK3β-MCL-1軸調(diào)節(jié)了二甲雙胍聯(lián)合禁食的協(xié)同細(xì)胞毒性作用

代謝改變是腫瘤的重要特征之一，為了維持持續(xù)的增殖，腫瘤細(xì)胞必須調(diào)整其代謝和營養(yǎng)獲得方式。Warburg效應(yīng)是腫瘤代謝改變的經(jīng)典例子，特點是糖酵解增加，即便在氧氣充足的情況下，腫瘤細(xì)胞也能利用大量的葡萄糖（正常細(xì)胞中，糖酵解在無氧或缺氧條件下發(fā)生）。

靶向腫瘤代謝一直被認(rèn)為是一種具有吸引力的抗癌策略。通過熱量限制或間歇性禁食來限制飲食是一種新興的靶向腫瘤代謝的方法，已被證明可防止腫瘤發(fā)生，并增強化療響應(yīng)。不過，盡管熱量限制被證明能夠限制腫瘤生長，但它的臨床應(yīng)用因?qū)е麦w重減輕、疲勞、惡心、傷口愈合延遲和免疫功能受損等不良影響變得復(fù)雜。相比之下，間歇性禁食可能是一種更安全的方法。已有證據(jù)表明，間歇性禁食能夠保護(hù)小鼠和癌癥患者免受化療藥物的毒副作用，且不會導(dǎo)致慢性體重減輕。

除了限制飲食，藥物也可以調(diào)節(jié)腫瘤代謝，如使用最廣泛的2型糖尿病藥物二甲雙胍。鑒于二甲雙胍具有良好的安全性，一些臨床試驗正在探索其作為輔助癌癥治療與其它療法聯(lián)合使用的潛力。

盡管這些研究在靶向腫瘤代謝方面取得了一些積極進(jìn)展，但越來越多的證據(jù)表明，在許多情況下，腫瘤細(xì)胞具有代謝可塑性，可以交替依賴（隨意切換）糖酵解或氧化磷酸化(OXPHOS)途徑來適應(yīng)代謝挑戰(zhàn)。因此，僅靶向其中任何一種代謝途徑可能是無效的。

圖片來源：Cancer Cell

4月26日，發(fā)表在Cancer Cell上的一項研究中，來自意大利歐洲腫瘤研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過聯(lián)合間歇性禁食（臨床上可行的降低葡萄糖可用性的方法）和二甲雙胍（一種OXPHOS抑制劑），實現(xiàn)了腫瘤兩種代謝途徑的聯(lián)合抑制。

葡萄糖饑餓法使癌細(xì)胞對二甲雙胍敏感（圖片來源：Cancer Cell）

研究結(jié)果顯示，在經(jīng)受24小時喂食-禁食循環(huán)（24-h cycles of feeding-fasting）的小鼠中，二甲雙胍只有在禁食誘導(dǎo)低血糖期間才會抑制腫瘤生長。而二甲雙胍和低血糖組合協(xié)同的抗腫瘤效果是由糖原合成酶激酶3β（GSK3β）激活介導(dǎo)的，這種激活導(dǎo)致了促生存蛋白MCL-1的下降和癌細(xì)胞死亡。

低血糖聯(lián)合二甲雙胍的協(xié)同細(xì)胞毒性作用是由GSK3β介導(dǎo)的（圖片來源：Cancer Cell）

進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示，蛋白磷酸酶2A (PP2A)通過調(diào)節(jié)GSK3β的去磷酸化介導(dǎo)了低血糖/二甲雙胍聯(lián)合療法的協(xié)同細(xì)胞毒性作用。其中，二甲雙胍誘導(dǎo)了PP2A抑制因子CIP2A的下調(diào)，低血糖誘導(dǎo)PP2A調(diào)節(jié)亞基B56δ的上調(diào)。

PP2A調(diào)節(jié)的GSK3β去磷酸化介導(dǎo)了低血糖聯(lián)合二甲雙胍的協(xié)同細(xì)胞毒性作用（圖片來源：Cancer Cell）

此外，研究顯示，缺乏GSK3b或MCL-1和/或CIP2A過表達(dá)的腫瘤會抵抗二甲雙胍+禁食聯(lián)合療法。

圖片來源：Cancer Cell

總結(jié)來說，該研究表明，二甲雙胍聯(lián)合禁食可協(xié)同抑制腫瘤生長。作者們認(rèn)為，二甲雙胍與間歇性禁食或PP2A誘導(dǎo)劑的聯(lián)合可能能夠有效靶向細(xì)胞，值得進(jìn)一步的臨床評估。

相關(guān)論文：

[1] Mohamed Elgendy et al. Combination of Hypoglycemia and Metformin Impairs Tumor Metabolic Plasticity and Growth by Modulatingthe PP2A-GSK3β-MCL-1 Axis. Cancer Cell(2019).