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今天默沙東宣布將以10.5億首付、11.5億里程金收購(gòu)Peloton Therapeutics。Peloton于8年前成立，此前共融資3億美元、并原計(jì)劃明天以募資1.5億IPO，此收購(gòu)前該公司估值7.5億美元。Peloton的核心資產(chǎn)是一個(gè)小分子HIF-2alpha抑制劑PT2977，將在今年開(kāi)始腎癌三期臨床。這個(gè)產(chǎn)品也在一個(gè)叫做VHL疾病罕見(jiàn)病二期臨床正在進(jìn)行，也將開(kāi)發(fā)用于GBM腦瘤。

藥源解析

HIF是個(gè)應(yīng)對(duì)缺氧壓力的轉(zhuǎn)錄因子。其中alpha片段在正常供養(yǎng)環(huán)境下濃度較低，因?yàn)檫@個(gè)蛋白被羥基化后被E3鏈接酶識(shí)別被泛素系統(tǒng)快速降解。在缺氧環(huán)境下降解速度下降，導(dǎo)致HIF功能增加、令很多蛋白表達(dá)增加。這個(gè)調(diào)控機(jī)制在部分腫瘤被劫持用于增加微血管生成、促進(jìn)細(xì)胞增生、分化。其中最明顯的是RCC，有90%的RCC缺失一個(gè)叫做VHL的E3鏈接酶、導(dǎo)致HIF降解失控。一個(gè)叫做VHL疾病的罕見(jiàn)病患者天生缺失部分VHL功能，腎癌風(fēng)險(xiǎn)高于正常人群。但是HIF2生物過(guò)程復(fù)雜，在其它腫瘤的功能可能相反，甚至在同一腫瘤如肺癌過(guò)高、過(guò)低表達(dá)HIF2都促進(jìn)腫瘤增長(zhǎng)。HIF2還有一個(gè)同源蛋白叫HIF1，也可能有部分相反功能、但二者結(jié)構(gòu)很相似，令選擇性十分重要。

轉(zhuǎn)錄因子通常被列為難成藥靶點(diǎn)，PT2977系列化合物通過(guò)別構(gòu)結(jié)合阻斷HIF2的二聚而抑制其功能，據(jù)說(shuō)對(duì)HIF1功能無(wú)影響。目前為止PT2977只在幾十位左右腎癌患者使用過(guò)，去年公布的數(shù)據(jù)顯示在當(dāng)時(shí)已有數(shù)據(jù)的55位晚期RCC患者該藥物作為末線(xiàn)單方產(chǎn)生24%部分應(yīng)答率，另有54%穩(wěn)定疾病。Peloton準(zhǔn)備根據(jù)這個(gè)不算太好的結(jié)果開(kāi)始單方三期臨床，有些專(zhuān)家認(rèn)為這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)很大。現(xiàn)在有了默沙東的支持，與Keytruda的組合療法機(jī)會(huì)要大很多。PT2977在罕見(jiàn)病VHL疾病的二期臨床已招募滿(mǎn)60位患者，這個(gè)沒(méi)有對(duì)照的單臂試驗(yàn)結(jié)果明年上半年可揭曉。如果應(yīng)答率足夠高可能會(huì)通過(guò)加速審批通道上市，先占領(lǐng)一塊高地。

默沙東的腫瘤業(yè)務(wù)顯然以Keytruda為核心。隨著第一波免疫療法新機(jī)理的全面敗退和K藥/化療組合在NSCLC、K藥/TKI組合在RCC的成功，尋找IO機(jī)理以外的組合伙伴顯得越來(lái)越重要。另外雖然PD-1藥物因?yàn)檩^高應(yīng)答率獲得不少實(shí)體瘤的加速審批標(biāo)簽，但在三期臨床與標(biāo)準(zhǔn)療法的斗對(duì)頭比較中頻繁失利。RCC是少數(shù)PD-1藥物組合優(yōu)勢(shì)較大的主要實(shí)體瘤、幾個(gè)主要PD-1組合都在一線(xiàn)擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法索坦，這令RCC成為NSCLC之后又一個(gè)PD-1藥物兵家必爭(zhēng)之地。默沙東在NSCLC已經(jīng)占有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，但RCC現(xiàn)在是群雄割據(jù)狀態(tài)。 Exelixis的MET/VEGF雙抑制劑Cabometyx、施貴寶的Opdivo/Yervoy組合、輝瑞與德國(guó)默克的Inlyta/Bavencio組合都已經(jīng)上市或即將上市用于一線(xiàn)RCC，而這個(gè)人群默沙東K藥/TKI組合雖然現(xiàn)在看療效最好但組合伙伴Inlyta是輝瑞藥物、所以銷(xiāo)售不能獨(dú)吞。羅氏的Tecentriq/阿瓦斯汀組合雖然達(dá)到PFS終點(diǎn)，但與獨(dú)立機(jī)構(gòu)測(cè)量數(shù)據(jù)差距很大已經(jīng)放棄申請(qǐng)上市。

默沙東一向以自身造血功能為榮，除了先靈葆雅沒(méi)有過(guò)大型收購(gòu)。最近消費(fèi)開(kāi)始增加但也多是這種所謂的補(bǔ)貼型收購(gòu)，即填補(bǔ)產(chǎn)品線(xiàn)小漏洞的50億左右收購(gòu)。IO的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手施貴寶則勇猛很多，最近以740億收購(gòu)新基是史上最大并購(gòu)之一，此前36億獲得NKTR214的1/3權(quán)益、12.5億收購(gòu)Flexus當(dāng)時(shí)還在臨床前的IDO抑制劑都是同類(lèi)交易中的大手筆。在RCC的合作伙伴輝瑞更是動(dòng)不動(dòng)就要買(mǎi)條高鐵的收購(gòu)狂人，以至于2016年1600億收購(gòu)艾爾健失敗后至今尚無(wú)大動(dòng)作令業(yè)界都有點(diǎn)無(wú)所適從。不過(guò)大型并購(gòu)對(duì)研發(fā)干擾很大，還是這種需要啥買(mǎi)啥的消費(fèi)比較健康。