T細(xì)胞是免疫細(xì)胞家族中的“殺手”，主要功能是揪出并殺死入侵的病原體，比如病毒和細(xì)菌等，但它不擅長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)和殺死癌細(xì)胞。近日，美國(guó)路德維希癌癥研究所(Ludwig Cancer Research)的研究人員表示，他們已經(jīng)破譯了癌癥和免疫細(xì)胞之間復(fù)雜的分子對(duì)話，這對(duì)于協(xié)調(diào)T細(xì)胞成功入侵腫瘤并殺死癌細(xì)胞至關(guān)重要。

發(fā)表在《Cancer Cell》雜志上的這項(xiàng)最新研究確定了與癌癥免疫治療密切相關(guān)的生物標(biāo)志物，并可能實(shí)現(xiàn)更精確的腫瘤臨床分類。它還可以為設(shè)計(jì)新型細(xì)胞療法和其他癌癥免疫療法提供參考。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.05.004

趨化因子是一種信號(hào)蛋白，介導(dǎo)各種免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，幫助T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，并能影響腫瘤免疫和治療結(jié)果。但是哪些趨化因子參與其中，以及它們之間如何相互作用以達(dá)到這一目的，目前還不是很清楚。

路德維希癌癥研究所洛桑分部的負(fù)責(zé)人George Coukos醫(yī)學(xué)博士和他的研究團(tuán)隊(duì)早在2003的一項(xiàng)研究中就發(fā)現(xiàn)，腫瘤被殺傷細(xì)胞(或CD8+) T細(xì)胞浸潤(rùn)的卵巢癌患者的存活率有所提高，而殺傷細(xì)胞(或CD8+) T細(xì)胞能破壞感染細(xì)胞和癌細(xì)胞。其它研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)實(shí)體腫瘤中也存在這種相關(guān)性。

在此基礎(chǔ)上，Coukos和他的團(tuán)隊(duì)在最新的研究中發(fā)現(xiàn)了兩種趨化因子——CCL5和CXCL9，它們與實(shí)體腫瘤的CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)正相關(guān)。研究結(jié)果表明，CCL5由癌細(xì)胞表達(dá)，而CXCL9是由其他(所謂的髓樣)免疫細(xì)胞(巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞)產(chǎn)生的，這些細(xì)胞也存在于腫瘤中。當(dāng)癌細(xì)胞減少CCL5的產(chǎn)生時(shí)，CXCL9的表達(dá)也會(huì)減少。這導(dǎo)致了腫瘤中CD8+ T細(xì)胞的逐漸耗竭。

“我們證明了兩個(gè)關(guān)鍵的趨化因子CCL5和CXCL9，在所有實(shí)體腫瘤的T細(xì)胞浸潤(rùn)中普遍存在，” Coukos說(shuō)，“它們同時(shí)存在于腫瘤中，是T細(xì)胞移植和T細(xì)胞炎癥性腫瘤(也稱為‘熱腫瘤’)形成的關(guān)鍵條件。”

研究人員還發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中CCL5表達(dá)的缺失與DNA的化學(xué)修飾有關(guān)，這種修飾抑制了靶向基因的表達(dá)（這是一種被稱為表觀遺傳沉默的機(jī)制）。研究人員認(rèn)為，CCL5的表觀遺傳沉默是腫瘤躲避免疫系統(tǒng)攻擊的一種適應(yīng)性機(jī)制。

“這些發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了我們對(duì)T細(xì)胞炎癥性腫瘤中如何協(xié)調(diào)T細(xì)胞攻擊腫瘤的理解，”該論文第一作者、路德維希洛桑大學(xué)博士后研究人員Denarda Dangaj博士說(shuō)。

癌細(xì)胞能夠抑制CCL5的表達(dá)，因?yàn)樗鼵D8+ T細(xì)胞。研究人員表明，當(dāng)CCL5吸引T細(xì)胞到腫瘤然后激活癌抗原，接著釋放自己的信號(hào)蛋白——干擾素γ(IFN-γ)。于是聚集在腫瘤上的巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞分泌CXCL9，CXCL9通過(guò)循環(huán)T細(xì)胞顯著促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)。

“CCL5是決定腫瘤是否會(huì)被T細(xì)胞浸潤(rùn)的關(guān)鍵趨化因子，”Coukos說(shuō)，“然而，僅表達(dá)CCL5是不夠的，CXCL9是T細(xì)胞募集的主要放大器。”

這些發(fā)現(xiàn)提示，CCL5和CXCL9可能是免疫治療的有用的生物標(biāo)志物。最值得注意的是，它們可以幫助識(shí)別腫瘤被活化T細(xì)胞浸潤(rùn)的患者，因此更容易對(duì)抗PD1抗體等免疫療法敏感。

新發(fā)現(xiàn)的免疫逃避機(jī)制也可能被用于治療。Coukos說(shuō):“知道CCL5沉默可以通過(guò)藥物地西他濱逆轉(zhuǎn)，這將為表觀遺傳療法與PD1阻斷相結(jié)合提供了強(qiáng)有力的理論依據(jù)。”

參考資料：

[1] Cooperation between Constitutive and Inducible Chemokines Enables T Cell Engraftment and Immune Attack in Solid Tumors

[2] Key Step Discovered to the Successful T-Cell Invasion of Tumors

原標(biāo)題

Cancer Cell ：T細(xì)胞成功入侵腫瘤的關(guān)鍵步驟被發(fā)現(xiàn)！