在一項新的研究中，來自韓國科學技術高級研究院（KAIST）和首爾大學等研究機構的研究人員發(fā)現早在童年和青春期發(fā)生的災難性基因組重排可導致非吸煙者在晚年患上肺癌。這一發(fā)現發(fā)有助于解釋一些與非吸煙有關的肺癌是如何產生的。相關研究結果近期發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“Tracing Oncogene Rearrangements in the Mutational History of Lung Adenocarcinoma”。

圖片來自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.05.013。

這些研究人員證實非吸煙者體內的基因融合大多較早地發(fā)生，有時早在兒童期或青春期，平均而言在肺癌確診前三十年發(fā)生。這項研究表明，這些攜帶致癌種子（oncogenic seed）的突變肺細胞幾十年來一直處于休眠狀態(tài)，直到進一步的許多其他突變充分積累才進展為肺癌。這是首次揭示肺腺癌基因組結構變異景觀的研究。

肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因，肺腺癌是肺癌中最為常見的類型。大多數肺腺癌與長期吸煙有關，但是大約四分之一的肺腺癌在非吸煙者中產生。確切地說，人們對是什么讓非吸煙者患上這種癌癥仍不清楚。

在這項新的研究中，這些研究人員利用全基因組測序技術分析了138名肺腺癌患者（包括吸煙者和非吸煙者）的基因組。他們探究了誘導致瘤性轉化的DNA損傷。

源自長期吸煙的肺腺癌在這項研究中被稱為S4高（signature 4-high）癌癥，相比于與吸煙無關的肺腺癌（即S4低癌癥），顯示出幾個顯著的特征。

S4高癌癥組的患者大多數年齡較大，為男性而且在癌癥相關基因KRAS中更頻繁地發(fā)生突變。S4高癌癥組中的癌癥基因組在簡單的突變類型---比如單個堿基的替換、插入或缺失---上發(fā)生高頻突變。

但是這個情形在S4低癌癥組中非常不同。總體而言，S4低癌癥組中的突變譜要比S4高癌癥組更為沉默。然而，所有與癌癥相關的基因融合---兩個初始時分開的基因因融合在一起而受到異常活化---僅在S4低癌癥組中觀察到。

導致基因融合的基因組結構變化的模式表明，大約四分之三的基因融合病例來自正常肺上皮中導致大量基因組片段化和隨后的不精確修復的單個細胞危機。

最引人注目的是，這些導致肺腺癌產生的主要基因組重排很可能在癌癥確診前幾十年獲得。這些研究人員使用基因組考古學技術來追蹤這些災難性事件發(fā)生的時間。

這些研究人員在七年前就開始進行這項研究，當時他們首次在肺腺癌中發(fā)現了KIF5B-RET融合基因表達。

論文共同通訊作者、KAIST醫(yī)學科學與工程研究生院的Young-Seok Ju教授說，“非常值得注意的是，腫瘤發(fā)生可以從生命早期的大量染色體碎片化開始。我們的研究立即提出了一個新問題：是什么誘導我們正常肺上皮出現這種突變?yōu)碾y？”

論文共同通訊作者、首爾國立大學的Young Tae Kim教授說，“我們希望這項研究將幫助我們向針對肺癌患者的精準醫(yī)療邁進一步。”

這些研究人員計劃通過篩選其他癌癥類型中融合基因的基因組結構，進一步關注促進體內復雜重排的分子機制。

參考資料：Jake June-Koo Lee et al.Tracing Oncogene Rearrangements in the Mutational History of Lung Adenocarcinoma. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.05.013.