今天諾華宣布其慢性心衰藥物Entresto在一個叫做PARAGON-HF的三期臨床錯過由死亡和心衰導致總住院次數組成的復合一級終點。這個試驗招募4822位左心室射血分數正常的心衰患者（HFpEF），分別使用每日兩次200毫克Entresto和每日兩次160毫克血管緊張素II抑制劑纈沙坦，結果兩組病人未能顯示統計顯著差異。據諾華說這個差異接近統計顯著，所以會與藥監部門溝通探討上市可能。今天諾華股票下滑1.1%，損失25億美元市值。

Entresto（也叫LCZ-696）是纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑sacubitril（也叫AHU-377）的復方組合，此前已經批準用于左心室射血分數下降心衰患者（HFrEF）。在一個叫做PARADIGM-HF的三期臨床中， Entresto在HFrEF患者比ACE抑制劑依那普利降低20%心臟病死亡率，降低16%全因死亡率，住院率下降16%，實驗被提前終止。Entresto是20年來首個心衰新藥，專家預測峰值年銷售可達50億美元。

但是Entresto上市后市場吸收比預計要慢不少，直到去年才突破10億美元年銷售成為重磅藥物。這個銷售與PARADIGM-HF試驗中比標準療法降低20%死亡率的療效不太匹配，反映現在支付環境的變化。雖然Entresto進入多數保險公司的醫保目錄，但患者仍要自付每年一千多美金的藥費、這對以老年為主的心衰患者是很大的負擔。2016年諾華為實現Entresto年銷售50億美元的目標開始了一系列臨床試驗擴大適應癥、涉及50多個國家將歷時5年，這個名為FortiHFy的臨床計劃顧名思義共有約40個心衰（HF）試驗。今天這個PARAGON-HF就是FortiHFy的一部分，據說是迄今為止最大的一個HFpEF三期臨床試驗。

雖然Entresto在HFrEF人群獲得了由美國心臟病學會（ACC）、美國心臟協會（AHA）和美國心衰學會以及歐洲心臟病學會（ESC）聯合指南的I類推薦,但PARADIGM-HF也曾受到一些質疑，比如參與者平均年齡較輕、腎功能障礙患者被排除等。但那個試驗最大的硬傷是對照組依那普利組沒有使用批準最高劑量，而今天這個試驗使用了最高劑量的纈沙坦（160毫克bid）。200毫克Entresto含有103毫克纈沙坦，所以真正比較的是97毫克sacubitril與57毫克纈沙坦的區別。另外這個試驗的終點是住院總次數而不是其它心衰試驗常用的第一次住院時間，不知是否影響了療效數據。

心衰是個定義模糊的常見疾病。導致心衰的原因很多，但臨床表現都是心臟輸出率降低。HFpEF與HFrEF人數差不多、嚴重程度也差別有限，但前者到目前為止尚無藥物批準上市。HFpEF聽起來似乎不太嚴重，但左心室射血分數正常意味著心肌無法正常舒張、實際病理更為復雜，有的醫生認為把它叫做心肌僵硬型心衰更能反映該疾病的嚴重程度。當然改變命名并不能加快新藥開發的進程，更根本的原因是這類疾病異質性高、病理復雜。5年前一個保鉀利尿藥螺內酯也在這個人群失敗，當時認為東歐某些臨床中心數據不準是原因之一。不過諾華自己的重組松弛素Serelaxin也在有相當比例HFpEF患者參與的急性心衰試驗中失敗，疾病本是難治可能是更核心的因素。糖尿病藥物SGLT2抑制劑Jaridance在糖尿病CVOT試驗和真實世界研究中顯示能降低心衰患者死亡率，Jaridance有一個針對HFpEF人群的三期RCT正在進行中。每個人心臟最后都會衰竭，希望能有藥物延緩這個終極事件的發生。

原標題：原創 | 雖Entresto難撼HFpEF