助力Keytruda！LAG-3蛋白療法臨床試驗(yàn)表現(xiàn)佳

專注于開發(fā)治療癌癥和自身免疫疾病的創(chuàng)新免疫療法的生物技術(shù)公司Immutep宣布，該公司的可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（IMP321），在與默沙東（MSD）公司合作進(jìn)行的2期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。對(duì)試驗(yàn)A部分患者隊(duì)列1（一線治療非小細(xì)胞肺癌患者）的中期分析表明，足夠數(shù)量的患者達(dá)到預(yù)先設(shè)定的緩解標(biāo)準(zhǔn)。基于這一結(jié)果，數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（DMC）允許Immutep繼續(xù)招募更多患者加入這一2期臨床試驗(yàn)。

圖片來(lái)源：Immutep公司官網(wǎng)

Eftilagimod alpha是一種可溶性LAG-3融合蛋白。在名為TACTI-002的2期臨床試驗(yàn)中，它與PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）聯(lián)用，治療不同類型的NSCLC患者，以及頭頸癌患者。試驗(yàn)A部分隊(duì)列1的患者為從未接受過(guò)Keytruda治療的NSCLC患者。參加試驗(yàn)的患者無(wú)需考慮其PD-L1表達(dá)水平。試驗(yàn)結(jié)果表明，eftilagimod alpha與Keytruda聯(lián)用，能夠讓17位患者中的7位產(chǎn)生部分緩解（41.2%），另有6位患者疾病穩(wěn)定，疾病控制率達(dá)到76.5%。目前12名患者仍然在繼續(xù)接受治療。

“破發(fā)”糖尿病腎病！卡格列凈獲FDA批準(zhǔn)

強(qiáng)生（Johnson & Johnson）集團(tuán)旗下的楊森（Janssen）公司宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 （SGLT2）抑制劑卡格列凈（canagliflozin，商品名Invokana）在患有糖尿病腎病（DKD）和2型糖尿病（T2D）的成年患者中，用于降低終末期腎病（ESKD）、腎功能下降、心血管死亡以及由于心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)。新聞稿指出，卡格列凈是近20年來(lái)，在T2D和DKD患者中延緩腎病進(jìn)展的第一款獲批新治療選擇，也是目前唯一一款獲批在這些患者中既可以治療糖尿病腎病，又能夠降低因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)的降糖療法。

卡格列凈是一種SGLT2抑制劑，它通過(guò)抑制腎小管中表達(dá)的SGLT2的功能，減弱腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿液中對(duì)葡萄糖的排泄，從而幫助控制2型糖尿病患者的血糖水平。SGLT2抑制劑的降糖作用不依賴于胰島素的分泌，因而很少導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血糖，具有良好的安全性。

FDA的批準(zhǔn)是基于名為CREDENCE的隨機(jī)雙盲3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。這是一項(xiàng)專門檢測(cè)SGLT2抑制劑對(duì)腎功能影響的臨床試驗(yàn)。總計(jì)4401名處于2或3期慢性腎病的2型糖尿病患者接受了治療。

試驗(yàn)結(jié)果表明，在中位隨訪期為2.62年時(shí)，卡格列凈組患者復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)（包括血清肌酐翻倍，ESKD和腎死亡或心血管死亡）與對(duì)照組相比降低了30%（HR: 0.70；95% CI: 0.59-0.82, P<0.001）。同時(shí)卡格列凈組患者的主要心血管不良事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)降低了20%（HR: 0.80, 95% CI: 0.67-0.95, p=0.01）。

哮喘患者聞佳音！諾華創(chuàng)新復(fù)方療法達(dá)到3期臨床終點(diǎn)

諾華（Novartis）公司宣布，該公司開發(fā)的復(fù)方療法QVM149，在治療癥狀控制不佳的哮喘患者的3期臨床試驗(yàn)IRIDIUM中，達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。QVM149可顯著改善患者的1秒用力呼氣量（FEV1）以及患者的肺功能，表現(xiàn)優(yōu)于該公司另一款復(fù)方吸入粉霧劑。根據(jù)諾華公司首席執(zhí)行官Vas Narasimhan博士的介紹，這款藥物是諾華計(jì)劃在2020年上市的潛在重磅藥物。此次IRIDIUM試驗(yàn)的詳細(xì)數(shù)據(jù)將在未來(lái)的科學(xué)會(huì)議上公布。

諾華公司開發(fā)的QVM149是一款每日一次、固定劑量的復(fù)方產(chǎn)品，由長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑（格隆溴銨）、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（茚達(dá)特羅）和吸入皮質(zhì)類固醇（糠酸莫米松）三種有效成分構(gòu)成。目前，該療法的上市申請(qǐng)正在接受歐洲藥品管理局（EMA）的審評(píng)。

在隨機(jī)、雙盲、含活性對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)IRIDIUM中，3092名哮喘控制不佳的成年患者隨機(jī)接受兩種不同劑量的QVM149或QMF149的治療，這些患者都曾接受過(guò)中/高穩(wěn)定劑量的長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑/皮質(zhì)類固醇（LABA/ICS）的治療，但癥狀仍未得到有效控制。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與活性對(duì)照組相比，QVM149不僅顯著改善患者的肺功能，還改善了患者的1秒用力呼氣量（FEV1），達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。在第26周時(shí)，QVM149組在哮喘問卷評(píng)分（ACQ-7）方面顯示了對(duì)哮喘控制的改善，但未能達(dá)到試驗(yàn)的關(guān)鍵性次要終點(diǎn)。

靶向RNA！Vertex擲七億美元聯(lián)手Ribometrix

Vertex Pharmaceuticals與Ribometrix公司聯(lián)合宣布，雙方達(dá)成一項(xiàng)戰(zhàn)略性合作，將共同開發(fā)治療嚴(yán)重疾病的新型靶向RNA的小分子藥物。該項(xiàng)合作將Ribometrix公司專有的技術(shù)平臺(tái)和Vertex公司的臨床研發(fā)和監(jiān)管能力相結(jié)合，用于多個(gè)治療方案的發(fā)展之中。其中，最主要的項(xiàng)目之一是研發(fā)治療亨廷頓舞蹈癥（Huntington’s disease，HD）的小分子藥物。

Ribometrix公司的RNA探針技術(shù)可以幫助識(shí)別可能適合藥物結(jié)合的RNA結(jié)構(gòu)區(qū)域，并利用專有的技術(shù)平臺(tái)靶向折疊成復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)的RNA分子，產(chǎn)生適合小分子配體靶向的結(jié)構(gòu)“口袋”。這種方式與目前已有的靶向RNA的藥物相比，具有更高的選擇性和藥物效力。此外，還提高了藥物的口服生物利用率和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透作用。

圖片來(lái)源：Ribometrix官網(wǎng)

根據(jù)協(xié)議條款，Vertex將向Ribometrix支付約2000萬(wàn)美元的預(yù)付款，其中包括對(duì)該公司的股權(quán)投資。成功完成藥物的研發(fā)后，Ribometrix可能獲得超過(guò)7億美元的潛在里程碑付款。此外，Vertex將就本次合作研發(fā)的藥物在未來(lái)全球的凈銷售收入支付Ribometrix公司相應(yīng)的銷售額分成。

細(xì)菌性肺炎或迎“克星”！默沙東創(chuàng)新抗生素達(dá)到3期臨床終點(diǎn)

默沙東（MSD）公司宣布，其開發(fā)的創(chuàng)新抗生素組合Recarbrio，在用于治療醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)的細(xì)菌性肺炎（HABP/VABP）的3期關(guān)鍵RESTORE-IMI中，達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，以及關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

創(chuàng)新抗生素組合Recarbrio由固定劑量的relebactam和imipenem/cilastatin（亞胺培南/西司他丁）組成，其中relebactam是一種二氮雜雙環(huán)辛烷β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有廣譜抗β內(nèi)酰胺酶活性。雖然β-內(nèi)酰胺酶抑制劑本身沒有抗生素活性，但它可以增強(qiáng)β-內(nèi)酰胺類抗生素的活性。而亞胺培南/西司他丁則是臨床上一種常見的復(fù)方制劑。

RESTORE-IMI試驗(yàn)旨在驗(yàn)證Recarbrio治療HABP/VABP的有效性和安全性。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在第28天時(shí)，與piperacillin/tazobactam（哌拉西林/他唑巴坦）相比，Recarbrio在改良意向治療（MITT）患者人群里，分別在全因死亡率和臨床緩解指標(biāo)上達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的非劣效性，即試驗(yàn)的主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。兩組中，試驗(yàn)中觀察到的不良事件發(fā)生率相似。默沙東計(jì)劃在2020年的一次科學(xué)會(huì)議上展示全部的數(shù)據(jù)。

“再戰(zhàn)”DMD！日本新藥株式會(huì)社遞交新藥申請(qǐng)

日本新藥株式會(huì)社（Nippon Shinyaku）宣布向美國(guó)FDA遞交了其靶向RNA的創(chuàng)新療法viltolarsen（NS-065/NCNP-01）的新藥申請(qǐng)（NDA），用于治療攜帶特定抗肌萎縮蛋白基因突變的杜興氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）患者。上個(gè)月底，Nippon Shinyaku公司已經(jīng)在日本遞交了viltolarsen的監(jiān)管申請(qǐng)。如果獲得批準(zhǔn)，viltolarsen有望成為第二款用于治療特定DMD患者的非激素用藥。

Nippon Shinyaku公司開發(fā)的viltolarsen是一款磷酰二胺嗎啉代寡聚核苷酸藥物。它靶向抗肌萎縮蛋白mRNA前體的剪接過(guò)程，旨在引入外顯子53跳躍，生成截短但仍具有功能的抗肌萎縮蛋白。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有10%的DMD患者攜帶的基因突變適合外顯子53跳躍療法。此前，F(xiàn)DA已經(jīng)授予viltolarsen罕見兒科疾病認(rèn)定（Rare Pediatric Disease Designation）、孤兒藥資格（Orphan Drug Designation），以及快速通道資格（Fast Track Designation）。它還在2015年，獲得了日本厚生勞動(dòng)省頒發(fā)的先驅(qū)認(rèn)定（SAKIGAKE Designation）和孤兒藥資格。

▲Viltolarsen作用機(jī)制（圖片來(lái)源：Nippon Shinyaku官網(wǎng)）

本次新藥申請(qǐng)的遞交主要是基于一項(xiàng)共有16名DMD患者參與，為期24周的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該試驗(yàn)結(jié)果表明，與自然病史對(duì)照組中未經(jīng)治療的患者相比，接受viltolarsen治療的患者在10米行走、6分鐘行走，以及從坐姿起來(lái)等一系列指標(biāo)上所用的時(shí)間均有所改善。在此前的試驗(yàn)中，viltolarsen還達(dá)到了抗肌萎縮蛋白表達(dá)和肌肉強(qiáng)度增加等多項(xiàng)生物學(xué)終點(diǎn)。

迎來(lái)第四項(xiàng)適應(yīng)癥？“蘇金單抗”達(dá)到3期臨床終點(diǎn)

諾華（Novartis）公司宣布，其全球首個(gè)獲批的全人源抗IL-17A單抗Cosentyx（secukinumab，司庫(kù)奇尤單抗，俗稱“蘇金單抗”），在治療非放射性軸性脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-axSpA）的3期臨床試驗(yàn)PREVENT中，達(dá)到試驗(yàn)的又一主要終點(diǎn)。接受治療52周時(shí)，達(dá)到脊柱關(guān)節(jié)炎國(guó)際協(xié)會(huì)評(píng)定40（ASAS40）標(biāo)準(zhǔn)的患者比例顯著高于對(duì)照組。上個(gè)月，諾華剛剛宣布Cosentyx在此項(xiàng)試驗(yàn)中達(dá)到16周的主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)。此次宣布的最新數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了Cosentyx在治療強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA），以及銀屑病中的長(zhǎng)期療效和安全性。諾華預(yù)計(jì)今年晚些時(shí)候向FDA遞交監(jiān)管申請(qǐng)。如果獲得批準(zhǔn)，這將是Cosentyx的第四個(gè)適應(yīng)癥。此前，諾華已經(jīng)向歐洲藥品管理局（EMA）遞交該適應(yīng)癥的申請(qǐng)。

Cosentyx是首個(gè)可以直接抑制IL-17A的全人源生物制劑。IL-17A（白細(xì)胞介素17A）是參與PsA、AS和銀屑病的炎癥產(chǎn)生及疾病進(jìn)展的核心致病因子，在發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。Cosentyx能特異性結(jié)合任何來(lái)源的IL-17A，而且不妨礙其他細(xì)胞因子的正常工作。正因?yàn)榘悬c(diǎn)精準(zhǔn)，加上全人源抗體帶來(lái)的更高安全性，該藥在治療炎癥性疾病中體現(xiàn)出快速、持久的療效及安全性。目前，Cosentyx已經(jīng)獲批治療PsA、AS以及銀屑病，且在臨床試驗(yàn)中治療其它炎癥性疾病。

共有555名nr-axSpA成人患者參與這一為期2年的隨機(jī)、雙盲、含安慰劑對(duì)照組的3期臨床研究。這項(xiàng)研究旨在評(píng)估Cosentyx在治療nr-axSpA患者中的療效和安全性。此次補(bǔ)充的試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，接受Cosentyx治療的患者的疾病活性顯著降低，且具有臨床意義。在52周時(shí)，達(dá)到ASAS40標(biāo)準(zhǔn)的患者比例顯著高于對(duì)照組，達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。這一試驗(yàn)的詳細(xì)數(shù)據(jù)將在未來(lái)的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。

苦盼二十載！粉刺創(chuàng)新療法喜獲FDA批準(zhǔn)

高德美（Galderma）公司宣布，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其視黃酸受體γ（RARγ）激動(dòng)劑Aklief（trifarotene）軟膏上市，治療9歲及以上尋常痤瘡（acne vulgaris）患者。新聞稿指出，Aklief是近20年來(lái)首款治療痤瘡的新型類維生素A（retinoids）分子，有望在今年11月份在美國(guó)上市。

▲Trifarotene的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：PubChem）

Aklief軟膏是一款用于治療痤瘡的選擇性視黃酸受體γ激動(dòng)劑，它可以局部使用于面部、胸部及背部等皮膚區(qū)域。臨床前數(shù)據(jù)表明，Aklief在角質(zhì)形成細(xì)胞中具有較長(zhǎng)的半衰期，但是在肝細(xì)胞中的半衰期較短，因此可能在治療常見皮膚病的同時(shí)，具有更好的安全性。

Aklief軟膏的批準(zhǔn)是基于兩項(xiàng)為期12周、隨機(jī)、雙盲的3期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是，在第12周，患者較基線時(shí)達(dá)到研究者總體評(píng)估總分（IGA）2分以上的改善的成功率，面部炎癥的改善，以及非炎癥病變計(jì)數(shù)的減少。試驗(yàn)結(jié)果顯示，Aklief軟膏可在兩周內(nèi)顯著減少患者的炎癥性病變。這兩項(xiàng)試驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果已經(jīng)在Journal of the American Academy of Dermatology期刊上發(fā)表。