眾所周知，RNA剪接失調(diào)與某些神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展有關(guān)，例如脊髓性肌萎縮和肌萎縮性側(cè)索硬化癥。而阿爾茲海默癥作為世界上最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，在這一領(lǐng)域仍未得到詳細(xì)的研究。

于是，在2013年，美國(guó)Emory大學(xué)的Seyfried教授課題組在這一領(lǐng)域開(kāi)啟了最前沿的研究。該研究首次發(fā)現(xiàn)RNA剪接核心成分與Tau蛋白重疊，在患阿爾茲海默癥的人腦中也形成了類似的神經(jīng)纖維纏結(jié)的結(jié)構(gòu)。這也就意味著，除了A蛋白組成的細(xì)胞外斑塊沉積與Tau蛋白組成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)是誘導(dǎo)阿爾茲海默癥患病的原因外，RNA剪接失調(diào)也可能是引起阿爾茲海默癥的原因之一。

貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員和美國(guó)德克薩斯州兒童醫(yī)院Jan and Dan Duncan神經(jīng)科學(xué)研究所的研究人員們對(duì)這一研究結(jié)果十分感興趣，因此在Seyfried教授課題組的研究基礎(chǔ)上又共同領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究。該研究進(jìn)一步揭示了Tau蛋白可干擾RNA剪接失調(diào)，從而誘導(dǎo)阿爾茲海默癥出現(xiàn)。相關(guān)內(nèi)容已發(fā)表在國(guó)際期刊《Cell Reports》雜志上。

Tau蛋白與RNA剪接體產(chǎn)生重疊

首先，研究人員在患有阿爾茲海默癥的人腦死亡標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，可溶性Tau蛋白的免疫共沉淀蛋白組中竟然存在多種RNA剪接體核心成分（U1A，U1-70K，SmB，SmD2，SmD3等）。接著，他們?cè)诎柶澓ＤYTau蛋白果蠅模型中又一次證實(shí)了多種RNA剪接體核心成分與Tau蛋白存在遺傳相互作用；此外，他們還在此模型中發(fā)現(xiàn)了多種RNA剪接體核心成分的蛋白含量低于正常值，以致于其合成能力或穩(wěn)定性降低，或許這是其與Tau蛋白產(chǎn)生重疊現(xiàn)象的原因之一。

接著，研究人員關(guān)注到，既然RNA剪接核心成分確實(shí)與Tau蛋白產(chǎn)生重疊，那其背后的作用機(jī)制又是怎樣呢？

Tau蛋白干擾RNA剪接失調(diào)，誘導(dǎo)阿爾茲海默癥

該論文作者，Jan and Dan Duncan神經(jīng)研究所神經(jīng)病學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、分子和人類遺傳學(xué)副教授Joshua Shulman博士及其同事們關(guān)注到了一種存在于重疊部分的RNA剪接體核心成分之一：SmB。在一項(xiàng)關(guān)于SmB突變果蠅試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)其出現(xiàn)了例如生存能力降低、運(yùn)動(dòng)能力降低和神經(jīng)細(xì)胞丟失等多種神經(jīng)退行性相關(guān)表型，與阿爾茲海默癥Tau蛋白果蠅模型十分相似。而在試驗(yàn)中將SmB突變果蠅的SmB表達(dá)進(jìn)行恢復(fù)后，這些相關(guān)的神經(jīng)退行性表型則消失了。

此外，貝勒醫(yī)學(xué)院Liu教授課題組的研究人員還發(fā)明了一種新型生物信息學(xué)檢測(cè)方法，利用深度RNA測(cè)序探索了阿爾茲海默癥Tau蛋白果蠅模型轉(zhuǎn)錄組中是否存在剪接錯(cuò)誤的情況。研究結(jié)果顯示：隨著年齡的增長(zhǎng)或Tau蛋白毒性遞增，Tau蛋白對(duì)RNA剪接干擾行則越強(qiáng)，并引起的剪切失調(diào)愈與SmB突變果蠅中的剪接錯(cuò)誤非常相似。同時(shí)，研究人員還對(duì)上百個(gè)阿茲海默癥人腦死亡標(biāo)本的RNA測(cè)序轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行了生物信息學(xué)分析，研究結(jié)果再次證實(shí)了RNA剪接錯(cuò)誤與Tau蛋白病理表現(xiàn)呈顯著正相關(guān)。

Joshua Shulman博士對(duì)這一研究結(jié)果表示道：“這是第一個(gè)證明Tau蛋白破壞RNA剪接體的研究，并由此還發(fā)現(xiàn)了RNA剪接錯(cuò)誤竟會(huì)引起神經(jīng)元活性的逐步喪失。更令人興奮的是，這一研究也將意味著使用RNA剪接可作為阿爾茨海默氏病和其他tau介導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病的潛在分子靶標(biāo)的新可能性。”

參考資料：

[1] Interspecies Competition Impacts Targeted Manipulation of Human Gut Bacteria by Fiber-Derived Glycans

[2] Tau-mediated RNA splicing errors linked to Alzheimer's disease