今日，最新一期《科學(xué)》雜志如約上線。在本期雜志中，來(lái)自浙江大學(xué)、多倫多大學(xué)（University of Toronto）、以及多倫多圣米歇爾醫(yī)院（St. Michael’s Hospital）的一支聯(lián)合團(tuán)隊(duì)為我們帶來(lái)了一項(xiàng)關(guān)于腸道疾病的新研究。它有望揭示炎癥性腸病（inflammatory bowel disease）背后的秘密。

炎癥性腸病是幾種腸道疾病的總稱，其中最為人所知的便是克羅恩病與潰瘍性結(jié)腸炎了。罹患這些疾病的患者數(shù)量并不少，而且會(huì)出現(xiàn)腹瀉、便血等癥狀，嚴(yán)重引起身體不適。在長(zhǎng)期發(fā)病之下，它還有惡化成結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，科學(xué)家們認(rèn)為炎癥性腸病與身體的免疫功能息息相關(guān)。其中，NOD1和NOD2兩種蛋白在腸道的免疫反應(yīng)里扮演了重要角色。作為一類蛋白受體，它們能夠識(shí)別微生物分泌的代謝產(chǎn)物，從而喚起腸道的免疫反應(yīng)，對(duì)抗感染。而一旦NOD1/2發(fā)生突變，功能失調(diào)，就會(huì)引起嚴(yán)重的免疫疾病和炎癥反應(yīng)。

先前，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了NOD1和NOD2蛋白上的諸多突變，并發(fā)現(xiàn)了它們與炎癥性腸病之間的關(guān)聯(lián)。然而，這些突變?yōu)楹螘?huì)致病，卻一直沒(méi)有得到詳細(xì)的解答。這正是本篇論文的亮點(diǎn)所在。

▲抑制NOD1/2的S-棕櫚酰化（圖B），會(huì)影響它們的正常膜定位（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

首先，這支團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，NOD1與NOD2會(huì)發(fā)生“S-棕櫚酰化”（S-palmitoylation）修飾。通過(guò)往蛋白質(zhì)上添加特定的脂質(zhì)分子，這種修飾能夠改變蛋白質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)定位。而如果抑制這種修飾，NOD1/2蛋白就會(huì)失去正常的細(xì)胞膜定位，分布在細(xì)胞質(zhì)中。這與突變NOD1/2蛋白的定位如出一轍。后續(xù)的一些研究也表明，S-棕櫚酰化修飾對(duì)于NOD1/2的正常細(xì)胞定位和功能是不可或缺的。

那么，是什么酶催化了NOD1/2的S-棕櫚酰化修飾呢？研究人員們篩選了與NOD1/2相互作用的蛋白，并找到了一種叫做ZDHHC5的蛋白。它不僅與NOD1/2有著共同的細(xì)胞定位，而且通過(guò)RNA干擾的方式抑制其表達(dá)后，果然會(huì)影響到NOD1/2的修飾，并讓其細(xì)胞定位出現(xiàn)紊亂。綜合這些結(jié)果，研究人員們?cè)谡撐闹兄赋觯琙DHHC5介導(dǎo)了NOD1/2的轉(zhuǎn)錄后修飾，并能影響其定位與功能。

▲抑制ZDHHC5蛋白的表達(dá)，就會(huì)影響NOD1蛋白的定位（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

值得一提的是，在許多炎癥性腸病中，突變的NOD2蛋白，其S-棕櫚酰化修飾都會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的減少，幅度可達(dá)70%-90%。這項(xiàng)發(fā)表在《科學(xué)》上的研究，從分子機(jī)制上給出了解釋——由于它們無(wú)法正確定位到細(xì)胞膜上，從而影響到了其調(diào)控免疫反應(yīng)的功能，引發(fā)疾病。

“我們的發(fā)現(xiàn)指出了棕櫚酰化修飾的潛在重要性。太多或太少，都會(huì)影響炎癥反應(yīng)，”本研究的通訊作者之一Gregory D. Fairn教授說(shuō)道：“現(xiàn)在的問(wèn)題在于，我們能否對(duì)這一過(guò)程進(jìn)行微調(diào)，有朝一日為多種炎癥性疾病帶來(lái)治療方案。”