原創：zhulikou431

2019年國慶期間，FDA因為上海醫工院拒絕接受檢查給與警告：FDA原計劃于2018年11月29日至12月4日，對位于上海浦東區哥白尼路285號的上海醫藥工業研究院進行例行的檢查和藥品批準前現場檢查。但是上海醫藥工業研究院卻在2018年12月4日以書面形式回復FDA中國辦公室拒絕這一已預先宣布的檢查。

事后，上海醫工院發布聲明解釋說：表示此事事出有因，聲明顯示，FDA之所以要求對上海醫工院進行現場檢查，是因為國內有關企業將上海醫工院出具的測試圖譜納入其產品的放行報告，但上海醫工院對此并不知情，且未與上述企業簽署相關協議，因此不適合接受檢查。

在2019年10月，FDA發布指南《Identification of Manufacturing Establishments in Applications Submitted to CBER and CDER-Questions and Answers》對于企業向FDA申報藥品申請中，具體需要提交哪些設施信息進行了具體規定和指引。

筆者不揣冒昧，對此指南文件進行快速翻譯，期望可以為國內企業申報工作有所幫助和促進。下面是對FDA的這個指南文件要點的翻譯和介紹。

這份文件包括三部分，分別是：介紹、背景信息和問答部分。其中，問答部分又包括：涉及Form FDA 356h的問答、模塊3的問答、一般性質的問答。

背景信息部分

FDA經常收到關于在申請(模塊3)和FDA 356h表格中包含生產設施信息的期望的問題。在某些情況下，這種不清晰導致FDA收到的申請中包含無關信息、錯位信息(例如FDA審查人員不容易查詢)，或缺少信息。這些問題會導致評估過程的延遲，在某些情況下，還會導致不必要的IR、RTF和RTR操作。本指南提供了關于在申請中設施信息放置的詳細建議。

問題和答復部分

說明：為了讀者閱讀，下面編號序列采用FDA指南原來的編號序列。

III.問答

FDA 356h表格相關問答

1. FDA 356h表格中的設施信息中應該包括哪些?

原始NDA、ANDA和BLA的申請、修訂、治療作用相關補充、CMC補充以及這些提交類型的重新提交，申請人應在FDA 356h表格中包括所有藥品和藥品的生產、包裝和控制場所的完整信息。這應該包括:

o 擬用于商業用途的所有制劑(中控物料和最終產品)的生產(包括內包裝、包裝和貼簽場所)和測試場所(包括穩定性測試場所)。與原料藥和制劑相關的穩定性測試信息應包含在模塊3中(見下文)。

o 擬用于商業用途的所有中間體(執行ICH Q7指南中（2016年9月）所描述的操作)和最終原料藥的生產和測試場所。其中包括滅菌和微粉化場所。

o 對于組合產品，擬用于商業用途的生產聯合包裝的組成部分或單一實體組合產品或藥物-設備組合產品的設施。這包括最終的設備設施和進行設計控制活動的設施，包括設備組成部分的驗證和確認。有關組合產品的詳細信息，請參閱cGMP規范有關組合產品的指南(2017年1月)。

o 在做出處置決定前用于保存或儲存原料藥、中間物料和商業藥品待驗的所有設施，包括單獨儲存穩定性樣品的任何設施。

2. 應在FDA 356h表格中列出模塊2和模塊3中的所有設施嗎?

不用。不影響或不涉及商業控制策略的設施不需要在表格FDA 356h中列出。有關這些設施的例子，請參閱模塊3問答中的問題1。

3.在提交修訂或補充申請時，FDA 356h表格的設施欄中應標識哪些設施?

提交的文件應包括現有設施的完整信息以及對先前提交的設施信息的任何變更。如果申請人正在添加新設施或移除以前提交的設施，則應將此信息記錄在FDA 356h表格中，并隨修訂或補充申請一并提交。應勾選適當的選項方框:

待申請狀態:申請中引入新設施。

激活狀態:申請已經批準并使用的。

非激活狀態:根據申請批準用于生產藥物，但目前未被使用。

撤回:從當前、等待期、原始或補充提交中撤回的任何設施。

4. 如果取消了一個設施，應該如何修改FDA 356h表格?

如果在增加設施的申請（如原始或補充）獲得批準之前撤銷了未經批準的設施，或者根據21 CFR 314.70或601.12的規定，先前批準的設施已在批準后通知中撤銷，則設施應保留在FDA 356H表格中，并勾選"撤銷"選框。對于修訂申請，從第一次修訂開始，通知FDA該設施將被撤銷，以及所有隨后的修訂，直到申請被撤回或批準為止。在隨后的補充申請中，撤銷的設施應中從清單中刪除。

5. 對于組合產品，應該列出設備組成部分的生產商嗎?

是的。對于組合產品，擬用于商業產品處理的任何成品裝置組成部分的生產設施應列于FDA 356h表格中。這包括根據21 CFR 820.30設備組成部分進行設計控制活動的設施，包括驗證和確認。此外， FDA 356h表格應列出生產該組合產品的設施。

6. 是否應該為給定的設施提供FDA工廠識別碼(FEI編號)和數據通用編號系統(DUNS)編號?如果是，如何獲得FEI編號和DUNS編號，或者如何查看設施是否已經獲得這些識別編號?

擁有一個FEI號和DUNS號將有助于申請過程和設施登記。

FDA需要用FEI編號來處理申請評估的設施評估部分。

《食品、藥品和化妝品法》第510條規定，每一項初始和年度藥品注冊均應包括唯一設施標識符(UFI) (21 U.S.C. 360(b)、(c)和(i)))。FDA對藥物機構的首選UFI是DUNS碼，由Dun & bradstreet分配和管理。

21 CFR 207.21(a)規定"注冊人必須在開始生產、重新包裝、重新貼簽或回收藥品后的5個自然日內對國內的每個工廠進行注冊。"

21 CFR 207.21(b)規定，"注冊人必須在每一個國外工廠注冊后，才能將該工廠生產、重新包裝、重新貼標簽或回收的藥品進口或提供進口到美國"。

FDA建議在注冊時，所有者或經營者獲得一個FEI編號。雖然沒有FEI編號可能會妨礙對你的申請中包含的設施信息進行評估的時間表，但你不應該因為沒有FEI編號而延遲提交申請。相反，您應該盡快請求一個FEI 編號。

要獲取與GDUFA相關設施的FEI編號，請發送電子郵件至fdagdufafeirest@fda.hhs.gov。

要獲取PDUFA或BSUFA相關設施的FEI編號，請發送電子郵件pdufabsufafeirequest@fda.hhs.gov.

您的電子郵件應包括以下數據點：

（a）主題：外國或國內FEI請求（公司名稱）

（b）開展活動地點的公司法定名稱

（c）進行活動地點的公司地址

（d）公司聯系人（姓名、電子郵件、電話號碼）

（e）公司將參與的有關藥品的活動（生產、貼簽、測試等）

（f）已知藥品（原料藥、成品藥、中間體）

（g）在fda注冊（如果是，包括注冊號）

注：FEI編號是特定于設施的標識符。因此，如果某個設施已經分配了一個FEI編號（通過注冊任何商品、GDUFA、PDUFA、BSUFA等），則您不應要求該位置的第二個FEI編號。

要獲得DUNS號碼：

o 可以通過Dun&Bradstreet的網站獲取或修改Duns編號：

https://www.dnb.com/solutions/government/duns-number-request-guide.html

o 要查找或驗證先前獲得的FEI或DUNS編號，請訪問FDA的藥品注冊網站：

https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drls/default.cfm

7. 如果一個設施列在FDA 356h表格或申請的其他地方，它會收取用戶費用嗎?

FDA 356h表格與用戶收費的分配無關。設施所執行的功能決定了用戶收費的評估，而不是將設施包括在FDA 356h表格中決定的。

如果您對用戶收費評估有任何疑問，請查看針對相關用戶收費計劃的各種指南:GDUFA、PDUFA、MDUFA和BsUFA.

注:對于PDUFA和BsUFA的申請，自2017年10月1日起，NDAs和BLAs中提及的生產設施/場所不再收取用戶費用。

模塊3相關問答

1. 應該在模塊3中列出哪些設施信息?

模塊3應包含FDA 356h表格中列出的所有設施，以及支持申請中產生的數據的研發、生產和測試場所。這包括生產或測試任何批次產品的設施。

模塊3應包含FDA 356h表格中列出的所有設施，以及支持申請中產生的數據的研發、生產和測試場所。這包括生產或測試任何批次產品的設施。

模塊3還應包含執行控制策略相關功能的檢測實驗室，包括但不限于分子的特性、相似性和分析相似性。這包括生成放行數據的測試場所、支持申請的穩定性測試場所以及商業的測試場所。

只適用于組合產品:

o 提供所有生產設施的詳細清單;現場發生的活動(如組裝灌裝、滅菌、檢測等);以及現場有哪些組成部分(例如，只有藥物，只有設備，藥物和設備都有)。對于每個至少有兩個不同組成部分生產操作(例如，藥品和設備)的工廠，根據21 CFR 4.4(a)確定在現場建立哪個CGMP操作系統。

o 對于需要遵循21 CFR第4部分要求的單一實體或聯合包裝組合產品，每個制造設施需要確定建立了哪種CGMP操作系統方法。

o 如果CGMP操作系統符合21 CFR 4.4(b)，確定選擇的方法(即21 CFR 4.4(b)(1) 所涉及的完全符合21 CFR 211和附加的21 CFR 820條款，或21 CFR 4.4(b)(2) 所涉及的完全符合21 CFR 820和附加的 CFR 211條款)。

模塊3還應包含執行控制策略相關功能的檢測實驗室，包括但不限于分子的特性、相似性和分析相似性。這包括生成放行數據的測試場所、支持申請的穩定性測試場所以及商業的測試場所。

只適用于組合產品:

o 提供所有生產設施的詳細清單;現場發生的活動(如組裝灌裝、滅菌、檢測等);以及現場有哪些組成部分(例如，只有藥物，只有設備，藥物和設備都有)。對于每個至少有兩個不同組成部分生產操作(例如，藥品和設備)的工廠，根據21 CFR 4.4(a)確定在現場建立哪個CGMP操作系統。

o 對于需要遵循21 CFR第4部分要求的單一實體或聯合包裝組合產品，每個制造設施需要確定建立了哪種CGMP操作系統方法。

o 如果CGMP操作系統符合21 CFR 4.4(b)，確定選擇的方法(即21 CFR 4.4(b)(1) 所涉及的完全符合21 CFR 211和附加的21 CFR 820條款，或21 CFR 4.4(b)(2) 所涉及的完全符合21 CFR 820和附加的 CFR 211條款)。

2. 應該在哪里列出模塊3中的設備?

所有生產和控制場所應在模塊3的原料藥(3.2.S.2.1)或制劑(3.2.P.3.1)部分。如果你不確定是否應包括該場所，請將其添加到模塊3。如果你不知道該場所是否應該列在原料藥或制劑部分，請列在你認為是最適用的部分。未能在申請中列出生產設施或將設施列在不正確的區域（即3.2.S.2.1和3.2.P.3.1除外）可能導致審查期延長。

3.應該將設施信息整合到申請模塊3的各個部分嗎?

是的。為了方便FDA的評估和檢查規劃過程，主管當局建議您在模塊3的相關章節的開頭以表格格式清楚地標識與您的申請相關的所有設施。我們還建議您在模塊2中每個相關部分的開頭部分包括這個匯總表。

FDA還建議在執行生產功能的地方包括完整的機構名稱和機構地址。包括FEI編號和每個設施的具體生產操作和職責，包括測試類型和藥物主文件(DMF)編號(如適用)。

此外，FDA建議您提供現場聯系人的姓名和頭銜，包括他們的電話號碼、傳真號碼和電子郵件地址。

每一設施應在提交時準備接受檢查。如果設施沒有準備好接受檢查，請說明設備何時準備好接受檢查。

如果您決定使用表格格式，FDA建議您使用下面的格式。

4. 如果利用一家公司來開發分析方法，應該在申請中列出這些設施嗎?

是的。這些公司的信息應在申請的模塊3中提供。

一般性質的問答

1. 如果DMF在上市許可申請中被引用，應該在NDA/ANDA申請中列出與DMF相關的設施嗎?

是的。DMF中包含的設施信息應通過引用適當地包含在FDA 356H表格和申請的模塊3中（視情況而定）。建議在申請中放置DMF設施信息的邏輯與不屬于DMF的任何其他設施的邏輯相同(請參閱FDA 356H表格問答中的問題1：包含在FDA 356H表格中的設施信息以及模塊3問答中的問題1：包含在模塊3中的設施信息。) FDA將考慮DMF中列出的所有設施適用于參考的NDA或ANDA申請，除非DMF授權書（LOA）明確規定只有某些設施用于參考的申請。

DMF授權書（LOA），它允許FDA審查DMF并允許被授權方(即，提交申請或另一個DMF的公司或個人)將DMF中的信息引用到申請或另一個DMF中作為參考，應說明哪些設施將用于商業生產。如果LOA指定了哪些設施將用于商業生產，那么只有這些設施應該在FDA 356h表格以及申請的模塊3中列出。如果沒有明確指出，NDA/ANDA所引用的DMF可能是物料的潛在來源的所有設施都應該在申請中列出。

如果設施包括在申請人的FDA 356h表格中，那么在DMF修訂中提交的設施撤銷也應在FDA 356h表格中提交，作為參考 (參見FDA 356h表格問答中的問題4)。