研究結(jié)果來自包括BI1701963的泛KRAS抑制劑開發(fā)項目，該化合物正在開展I期臨床試驗，用于單獨(dú)和聯(lián)合MEK抑制劑治療癌癥患者

這例化合物靶向所有主要的致癌KRAS突變，可以阻斷約15%的癌癥

合用泛KRAS抑制劑和MEK抑制劑可雙重阻斷KRAS通路，有望進(jìn)一步提高療效

中國將參與該化合物的全球早期同步開發(fā)

近日，勃林格殷格翰在美國波士頓舉行的國際分子靶標(biāo)與癌癥治療學(xué)會議上(EORTC-NCI-AACR)公布了包括BI1701963新型口服泛KRAS抑制劑的極具前景的臨床前研究數(shù)據(jù)。基于這些研究結(jié)果，這款化合物已推向I期臨床試驗，單獨(dú)以及與曲美替尼聯(lián)用治療存在KRAS突變的不同類型的晚期實體瘤患者。

在人類所有轉(zhuǎn)移性癌癥中，有七分之一存在KRAS基因突變，使其成為最常見的致癌突變基因：在胰腺癌中的突變率超過90%，大腸癌的突變率超過40%，肺腺癌的突變率超過30% 。近40年來，始終沒有專門針對KRAS基因的抑制劑問世，直到最近才有靶向KRAS-G12C突變的化合物進(jìn)入臨床研究。然而，除了G12C外，還有許多KRAS基因突變會促進(jìn)腫瘤的生長，此前“無法成藥“，其中包括KRAS-G12D和KRAS-G12V，它們占所有KRAS驅(qū)動型癌癥的一半。

勃林格殷格翰全球癌癥研究負(fù)責(zé)人Norbert Kraut博士說：“我們的泛KRAS抑制劑旨在靶向多種致癌性KRAS變體，包括主要的G12和G13癌蛋白。通過有效地靶向那些此前不易針對的常見KRAS突變等位基因，我們能夠為胃腸道與肺癌患者開發(fā)急需的全新治療方案。目前，這些患者的治療選擇非常有限。”

勃林格殷格翰高級副總裁，全球發(fā)現(xiàn)研究負(fù)責(zé)人Clive R. Wood博士說：“除了BI1701963外，我們還有一個全面的KRAS研發(fā)計劃，旨在為所有KRAS基因突變型癌癥患者開發(fā)治療方法。這項計劃是我們癌癥治療戰(zhàn)略的一部分，我們希望實現(xiàn)癌細(xì)胞導(dǎo)向療法與免疫細(xì)胞導(dǎo)向療法的最佳組合。”

BI1701963通過與SOS1結(jié)合來抑制KRAS。通過將RAS綁定的GDP交換為GTP，SOS1能夠幫助激活KRAS。對SOS1的選擇性抑制是一種治療概念，無論KRAS突變類型如何，均可實現(xiàn)KRAS阻斷。臨床前研究數(shù)據(jù)表明，泛KRAS抑制劑可以抑制多種G12和G13 KRAS基因突變型腫瘤的生長（最常受影響的蛋白質(zhì)殘基）。此外，這款化合物對存在KRAS基因突變的癌細(xì)胞系具有選擇性。

在非臨床研究中，BI1701963與MEK抑制劑組合療法顯示出對KRAS信號傳導(dǎo)的強(qiáng)大影響。基于雙重通路阻斷作用以及互補(bǔ)的作用機(jī)制，該組合增強(qiáng)了抗腫瘤活性，使KRAS基因突變型癌癥得以控制。在Lupin的授權(quán)許可下，勃林格殷格翰將進(jìn)一步針對BI1701963與MEK抑制劑LNP3794組合療法進(jìn)行開發(fā)。

令人更為欣喜的是，中國將參與BI1701963的全球早期同步開發(fā)。勃林格殷格翰已啟動China Key項目，將中國全面納入各治療領(lǐng)域的全球早期臨床開發(fā)項目（I期試驗和II期試驗）。今年4月勃林格殷格翰中國與上海東方醫(yī)院簽署戰(zhàn)略合作框架協(xié)議，雙方將以“始達(dá)-東方抗腫瘤新藥I期臨床試驗中心”為平臺，致力于開展國際抗腫瘤新藥的早期開發(fā)。東方醫(yī)院即將啟動BI1701963的I期首次中國人體臨床試驗，這意味著中國將真正意義上參與BI1701963的全球早期同步開發(fā)，探索適合中國癌癥患者的劑量和適應(yīng)癥，加速其未來在國內(nèi)上市的步伐。