福音又至！A型血友病創(chuàng)新基因療法進(jìn)入3期臨床開發(fā)

在第61屆美國血液學(xué)會（ASH）年會上，Sangamo Therapeutics公司和輝瑞（Pfizer）公司聯(lián)合公布了治療嚴(yán)重A型血友病的基因療法SB-525在名為Alta的1/2期臨床試驗中的中期結(jié)果。試驗結(jié)果表明，所有接受最高劑量SB-525治療的患者，血液中凝血因子VIII的水平都達(dá)到了正常范圍。其中兩名患者的隨訪時間達(dá)到44周和37周。這一療法已經(jīng)進(jìn)入3期臨床注冊性研究。

SB-525是一款基于重組AAV6載體的基因療法。它的設(shè)計對肝臟特異性啟動子、編碼因子VIII的轉(zhuǎn)基因，以及聚腺苷酸化信號（polyA）和病毒載體序列都作出了改進(jìn)，不但能夠優(yōu)化載體生產(chǎn)的效率，而且提高肝臟特異性因子VIII蛋白的表達(dá)。

▲SB-525的DNA結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來源：Sangamo公司官網(wǎng)）

在名為Alta的1/2期臨床試驗中，11名嚴(yán)重血友病患者被分為4組，接受不同劑量的SB-525的治療。截止到今年10月17日，5名患者接受了劑量為3e13 vg/kg（最高劑量）的基因療法的治療。對因子VIII的檢測表明，這些患者的因子VIII活性在接受SB-525治療后5-7周可以達(dá)到正常水平。其中兩名患者（患者7和8）的因子VIII水平穩(wěn)定，并且持續(xù)了44和37周。

而且，所有接受最高劑量SB-525治療的患者，在隨訪期最長達(dá)到44周時，沒有出現(xiàn)出血事件。而且這一患者群在最初接受預(yù)防性因子VIII注射之后，再沒有接受過因子VIII替代治療。

總生存期顯著改善！BMS急性髓系白血病新藥達(dá)到3期終點

百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb，BMS）公司在第61屆美國血液學(xué)會（ASH）年會上宣布，其CC-486作為維持療法，在治療急性髓系白血病（AML）患者的3期關(guān)鍵性試驗QUAZAR AML-001中，與安慰劑相比，使患者的總生存期（OS）和無復(fù)發(fā)生存期（RFS）達(dá)到統(tǒng)計學(xué)和臨床意義上的顯著改善。基于QUAZAR AML-001試驗的積極結(jié)果，百時美施貴寶計劃于2020年上半年遞交CC-486的新藥申請（NDA）。

CC-486是一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（DNMT inhibitor），它能夠在表觀遺傳學(xué)水平改變基因的表達(dá)，起到抑制癌細(xì)胞增殖的作用。除了在治療AML患者的臨床試驗中得到應(yīng)用，CC-486也在2期臨床試驗中治療T細(xì)胞淋巴瘤患者，以及在2期和3期試驗中治療骨髓增生異常綜合癥（MDS）患者。

▲與安慰劑相比，CC-486顯著改善AML患者的OS（圖片來源：BMS官網(wǎng)）

名為QUAZAR AML-001的研究是一項隨機、雙盲、含安慰劑對照組的3期試驗。參與該試驗的患者患有中/低風(fēng)險的AML，已在接受強力誘導(dǎo)化療后達(dá)到首次完全緩解（CR）或完全緩解兼不完全血細(xì)胞計數(shù)緩解（CRi）。試驗結(jié)果顯示，在中位隨訪時間為41.2個月時，與安慰劑相比，CC-486治療組中患者的OS得到顯著改善，CC-486組患者的中位OS為24.7個月，而安慰劑組為14.8個月，達(dá)到試驗的主要終點。治療組中患者的中位RFS為10.2個月，而安慰劑組為4.8個月。此外，治療期間，CC-486組患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）評分較基線時也得以保持，達(dá)到試驗的關(guān)鍵性次要終點。

難治型乳腺癌疾病控制率97.3%！重磅ADC療法達(dá)到臨床主要終點

阿斯利康和第一三共（Daiichi Sankyo）公司聯(lián)合宣布，雙方共同開發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）[fam-] trastuzumab deruxtecan（DS-8201），在治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的關(guān)鍵性2期試驗DESTINY-Breast01中，達(dá)到主要研究終點。新聞稿指出，DS-8201有潛力成為接受過至少兩種前期HER2靶向療法的乳腺癌患者的新療法。

DS-8201是靶向HER2的創(chuàng)新ADC，它將靶向HER2受體的全人源化單克隆抗體trastuzumab通過四肽接頭與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑連接在一起。這款A(yù)DC能夠在抗體上連接更多的細(xì)胞毒素，從而可能具有更好的殺傷腫瘤的效果。2017年，這款A(yù)DC被美國FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于治療HER2陽性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。今年10月，美國FDA已接受DS-8201的生物制品許可申請（BLA），并授予其優(yōu)先審評資格。

▲DS-8201顯著縮小患者腫瘤的大小（圖片來源：NEJM）

名為DESTINY-Breast01的研究是一項關(guān)鍵性2期臨床研究，參與該試驗的184名患者平均接受過6種前期療法，其中包括ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)，trastuzumab，pertuzumab等。試驗結(jié)果顯示，接受DS-8201治療的患者達(dá)到60.9%的客觀緩解率（ORR），和97.3%的疾病控制率（DCR）。患者的中位緩解時間（DOR）為14.8個月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為16.4個月。

沖過終點線！DMD創(chuàng)新療法獲FDA加速批準(zhǔn)

美國FDA宣布，加速批準(zhǔn)Sarepta Therapeutics公司的Vyondys 53（golodirsen）上市，治療適于使用外顯子53跳躍（exon 53 skipping）治療的杜興氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者。這些患者大約占DMD患者總數(shù)的8%。

▲通過外顯子跳躍可以治療大部分DMD患者（圖片來源：Sarepta官網(wǎng)）

Vyondys 53是Sarepta開發(fā)的一種磷酰二胺嗎啉代寡聚核苷酸。它靶向抗肌萎縮蛋白mRNA前體的剪接過程，引入外顯子53跳躍，旨在產(chǎn)出截短但仍具有功能的抗肌萎縮蛋白。這款療法獲得FDA授予的快速通道資格、孤兒藥資格和優(yōu)先審評資格。它的獲批讓Sarepta公司獲得一張罕見兒童疾病優(yōu)先審評券（rare pediatric disease priority review voucher）。

Vyondys 53的療效在一項包括兩部分的臨床研究中得到評估。第一部分包括12名DMD患者，8名患者接受Vyondys 53的治療，4名接受安慰劑治療。第二部分為開放標(biāo)簽試驗，包括第一部分的12名患者和13名新的DMD患者。在這項研究中，接受≥48周治療后，患者平均肌萎縮蛋白水平從正常水平的0.1%（基線）提高到正常水平的1.02%。

Vyondys 53的加速批準(zhǔn)是基于接受治療的患者骨骼肌中的肌萎縮蛋白水平升高的替代終點。FDA認(rèn)為，申請中肌萎縮蛋白水平升高有可能合理預(yù)測DMD患者的臨床效益。目前，這一療法的臨床效益還未得到確認(rèn)。作為加速批準(zhǔn)的一部分，F(xiàn)DA要求Sarepta公司進(jìn)行臨床試驗，驗證這一療法的臨床效益。目前正在進(jìn)行的臨床研究將評估Vyondys 53能否提高DMD患者的運動功能。如果臨床試驗不能夠證實臨床效益，F(xiàn)DA可能收回對這一藥物的批準(zhǔn)。

“無懼”KRAS突變！Keytruda單藥治療NSCLC彰顯“功力”

默沙東（MSD）宣布，抗PD-1療法Keytruda作為單藥一線治療PD-L1陽性腫瘤（TPS≥1%）的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者時，無論患者KRAS突變狀態(tài)如何，均能改善總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。這些結(jié)果是基于對關(guān)鍵性3期KEYNOTE-042試驗數(shù)據(jù)的探索性分析。

探索性分析的目的是評估KRAS突變?nèi)巳旱幕疾÷始捌渑cKEYNOTE-042試驗中療效的相關(guān)性。在入組KEYNOTE-042且腫瘤表達(dá)PD-L1（TPS≥1%）的1274例初治轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者中，301例患者具有KRAS可評價數(shù)據(jù)：其中，232名患者無任何KRAS突變，69名患者攜帶KRAS突變，29名患者攜帶KRAS G12C突變。

▲這一探索性分析的其它療效結(jié)果（圖片來源：默沙東公司官網(wǎng)）

這項探索性分析的結(jié)果顯示，與化療相比，Keytruda使攜帶任何KRAS突變的患者死亡風(fēng)險降低58%（HR=0.42 [95%CI，0.22-0.81]），使攜帶KRAS G12C突變患者的死亡風(fēng)險降低72%（HR=0.28 [95%CI，0.09-0.86]）。Keytruda的安全性與之前報告的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者研究中觀察到的結(jié)果一致。

套細(xì)胞淋巴瘤又添“強敵”！Kite第二款CAR-T療法遞交上市申請

吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）旗下Kite公司宣布，其靶向CD19的CAR-T療法KTE-X19，在治療復(fù)發(fā)/難治型套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者的試驗中，使67%的患者在接受1次治療后達(dá)到完全緩解。Kite已向美國FDA遞交了該療法的生物制品許可申請（BLA）。新聞稿指出，如果獲批，KTE-X19將成為治療MCL患者的首款CAR-T療法。

KTE-X19是一款靶向CD19的自體CAR-T療法。它使用了包含T細(xì)胞篩選和淋巴細(xì)胞富集的XLP制造工藝。對于某些有循環(huán)淋巴母細(xì)胞跡象的B細(xì)胞惡性腫瘤來說，淋巴細(xì)胞富集是CAR-T療法制造的必要步驟。目前，KTE-X19正在1/2期臨床試驗中治療急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）、慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）患者，和MCL。KTE-X19曾經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定和EMA授予的PRIME藥品認(rèn)定。

▲KTE-X19的研發(fā)管線及進(jìn)展（圖片來源：Kite官網(wǎng)）

此次BLA的遞交是基于一項名為ZUMA-2的2期臨床研究積極數(shù)據(jù)。參加該試驗的MCL患者已經(jīng)接受過5種前期治療，包括化療、抗CD20單克隆抗體療法、BTK抑制劑ibrutinib或acalabrutinib，但患者產(chǎn)生耐藥性或疾病復(fù)發(fā)。試驗結(jié)果表明，在60名可以評估療效的MCL患者中，患者疾病的總緩解率（ORR）達(dá)到93%，其中67%達(dá)到完全緩解（CR）。在中位隨訪時間為12.3個月時，57%的患者緩解仍然得到維持。在最初接受治療的28名患者（隨訪時間至少為24個月）中，43%的患者仍然活著，并處于持續(xù)緩解狀態(tài)，無需接受其它療法。12個月無進(jìn)展生存率和總生存率估算分別為61%和83%。

疾病控制率77%！Keytruda三聯(lián)療法展現(xiàn)可喜抗癌活性

BioLineRx公司在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會免疫腫瘤學(xué)大會（ESMO IO）上公布了該公司開發(fā)的BL-8040與PD-1抗體Keytruda，以及化療聯(lián)用，治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的2a期臨床試驗結(jié)果。BL-8040是一款靶向趨化因子受體CXCR4的多肽類拮抗劑。試驗結(jié)果表明，這一組合療法在經(jīng)治轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中表現(xiàn)出可喜的抗癌活性。

BL-8040是一款具有“best-in-class”特性的CXCR4反向激動劑。CXCR4是在多種人類癌癥中高度表達(dá)的趨向因子受體，它的高度表達(dá)與患者預(yù)后不良相關(guān)。臨床前和臨床期研究表明，通過抑制CXCR4的功能，BL-8040能夠影響免疫細(xì)胞運輸、效應(yīng)T細(xì)胞的腫瘤浸潤，以及減少腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞，從而將“冷”腫瘤變“熱”。

▲BL-8040的作用機制（圖片來源：BioLineRx公司官網(wǎng)]）

在名為COMAT/KEYNOTE-202的2a期臨床試驗中，截止到今年12月5日，總計36名患者參與了這一臨床試驗。這些患者患有4期（Stage IV）轉(zhuǎn)移性胰腺癌，而且在經(jīng)過一線化療后疾病繼續(xù)進(jìn)展。試驗數(shù)據(jù)表明，在能夠接受療效評估的22名患者中，7名達(dá)到部分緩解（PR），10名患者達(dá)到穩(wěn)定疾病（SD），總緩解率（ORR）為32%，疾病控制率（DCR）為77%。這一數(shù)值優(yōu)于目前的二線標(biāo)準(zhǔn)化療（ORR為17%，DCR為52%）。

在治療過程中，5名處于穩(wěn)定疾病狀態(tài)的患者隨著治療的持續(xù)進(jìn)行轉(zhuǎn)為部分緩解，顯示了這一組合的持久效果。在7名獲得部分緩解的患者中，5名仍然在接受治療，最長治療時間超過330天。

原標(biāo)題：DMD創(chuàng)新療法加速沖過終點線；Keytruda三聯(lián)療法展現(xiàn)可喜抗癌活性