復旦大學附屬兒科醫(yī)院免疫科王曉川教授臨床科研團隊聯(lián)合浙江大學周青教授團隊和哈佛大學袁鈞瑛教授團隊，發(fā)現(xiàn)一種可導致患者不明原因發(fā)熱和炎癥反應的全新原發(fā)性免疫缺陷病。人類354種免疫缺陷病基因圖譜新添一員。該研究對因免疫相關性疾病導致的不明原因發(fā)熱患兒的診治有重大意義。近日，成果論文發(fā)表在最新一期國際權威學術期刊《自然》雜志上。

盡管檢測手段和方法不斷進步，但目前對不明原因發(fā)熱的診斷仍是常見臨床難題之一。導致不明原因發(fā)熱的因素涉及感染、腫瘤及免疫相關性疾病。其中，免疫相關性疾病逐漸成為不明原因發(fā)熱重要因素之一。

2歲的童童（化名）出生后2月起即出現(xiàn)反復發(fā)熱，每次持續(xù)數(shù)天，間隔8天~10天再次反復，在當?shù)囟啻巫≡褐委熑圆荒苊鞔_原因。2017年10月，患兒來到復旦大學附屬兒科醫(yī)院臨床免疫科住院治療，并排除了感染、風濕以及腫瘤性疾病所致發(fā)熱的可能。除了發(fā)熱外，童童還有淋巴增殖的表現(xiàn)，多種促炎癥細胞因子增高，這些信息提示患兒免疫系統(tǒng)可能存在固有缺陷。

在排除各種已知免疫缺陷病后，科研團隊進一步分析患兒的基因測序數(shù)據(jù)，并開展了一系列基礎研究，最終發(fā)現(xiàn)患兒的RIPK1基因存在新發(fā)變異。論文第一作者之一、復旦大學附屬兒科醫(yī)院孫金嶠教授表示：“目前RIPK1基因在該切割位點變異對人類健康的影響，國際醫(yī)學界從未有過報道。”

RIPK1基因是受體相互作用蛋白激酶家族的一員，它參與了決定細胞“生死存亡”的多種重要信號通路的活動，其激酶活性在RIPK1基因依賴的細胞凋亡和細胞程序性壞死進程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。進一步研究顯示，患兒RIPK1基因p.D324V位點變異促進了外周血淋巴細胞死亡和炎癥反應，且細胞死亡也使得炎癥加強，二者存在相互促進作用，故而導致其周期性發(fā)熱等自身炎癥的表現(xiàn)。結(jié)合論文研究成果，醫(yī)生為童童采取托珠單抗治療，他的發(fā)熱頻率和持續(xù)時間均明顯好轉(zhuǎn)。