ELEVATE TN III期臨床試驗的完整結果顯示，在接受Calquence與obinutuzumab聯合療法的患者中，有93%的患者在24個月時未出現疾病進展或死亡。而在接受苯丁酸氮芥與obinutuzumab聯合療法的患者中，有47%的患者在24個月時未出現疾病進展或死亡。

試驗結果還顯示，在采用Calquence單藥治療的患者中，有87%的患者在24個月時未出現疾病進展或死亡。

2019年12月7日，美國奧蘭多——阿斯利康今日公布了ELEVATE TN III期臨床試驗的中期分析結果。試驗結果顯示，與苯丁酸氮芥與obinutuzumab（標準化學免疫療法）聯合療法相比，Calquence（acalabrutinib）與obinutuzumab聯用或作為單一療法，均能顯著改善初治慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者的無進展生存期（PFS）[1]。

在2019年美國血液學會年會上，由獨立審查委員會（IRC）評估的結果已對外公布，結果顯示，在28.3個月的中位隨訪期內，與苯丁酸氮芥與obinutuzumab聯合療法相比，Calquence與obinutuzumab聯用或作為單一療法，分別可以將患者疾病進展或死亡風險降低90%與80%[1]。

在一項探索性分析中，針對大多數具有預先定義的高風險疾病特征的患者亞組，Calquence聯合療法或單藥療法均能持續改善患者的無進展生存期，這些疾病特征包括未突變的免疫球蛋白重鏈可變基因（IGHV）、del（11q）以及復雜的染色體組型。總體而言，在ELEVATE TN試驗中所觀察到的Calquence的安全性與耐受性特征與其已知特征保持一致[1]。

阿斯利康腫瘤研發部執行副總裁JoséBaselga表示：“在獲得美國、澳大利亞與加拿大的監管批準后，這些完整結果的公布進一步證明了Calquence是慢性淋巴細胞白血病患者的全新治療選擇，具備顯著的療效與良好的耐受性。這些結果還提供了事后分析數據，首次發現在隨機試驗中將obinutuzumab與Calquence之類的BTK抑制劑聯用，與BTK抑制劑單藥療法相比的潛在無進展生存期獲益。”

作為ELEVATE TN試驗的主要作者，癌癥研究所研究主任WillametteValley和美國腫瘤網絡血液學研究醫學主任Jeff Sharman博士表示：“在ELEVATE TN試驗中，我們將Calquence與一種常用的化學免疫治療方案進行了比較。詳細結果顯示，Calquence使得初治慢性淋巴細胞白血病患者的無進展生存期獲得了具有臨床意義的改善，同時保持了已知的藥物耐受性與安全性。這些結果令人鼓舞。因為，對于這個患者群體來說，他們面臨著多種合并癥，同時藥物耐受性是治療的關鍵因素。”

以下是由IRC評估的ELEVATE TN試驗關鍵療效結果概述，患者中位隨訪時間為28.3個月[1]：

CI，置信區間；NR，未達到；NE，不可估計；HR，風險比；ORR，總緩解率；OS，總生存期

在苯丁酸氮芥與obinutuzumab聯合療法組中，有14.1%的患者由于不良事件（AEs）導致治療中止。而在Calquence單藥組以及與obinutuzumab聯合療法組中，相應比例分別為8.9%和11.2%[1]。

在包含Calquence的兩個治療組中，有79%的患者在兩年多的隨訪期中仍接受Calquence單藥療法。在Calquence聯合療法組（n=178）中，任何級別最常見的不良事件（≥30%）包括頭痛（39.9%）、腹瀉（38.8%）與中性粒細胞減少（31.5%）。在Calquence單藥治療組（n=179）中，任何級別最常見的不良事件（≥30%）包括頭痛（36.9%）和腹瀉（34.6%）。在苯丁酸氮芥與obinutuzumab組（n=169）中，任何級別最常見的不良事件（≥30%）包括中性粒細胞減少（45.0%）、輸注相關反應（39.6%）和惡心（31.4%）[1]。

SPM，第二原發惡性腫瘤；NMSC，非黑色素瘤皮膚癌

這些發現以及此前針對復發或難治性慢性淋巴細胞白血病患者的ASCEND III期臨床試驗的報道數據為Calquence近期獲得的多項批準提供了支撐。Calquence已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）與澳大利亞藥品管理局的批準，用于治療慢性淋巴細胞白血病成人患者或者小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）成人患者。同時，Calquence也已獲得加拿大衛生局的批準，用于治療慢性淋巴細胞白血病[2]。

關于Calquence

Calquence目前已在美國與澳大利亞獲批用于治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）成人患者或者小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）成人患者。同時，Calquence在加拿大獲批用于治療慢性淋巴細胞白血病。

在美國、加拿大、澳大利亞、巴西、卡塔爾、阿聯酋、墨西哥、阿根廷、新加坡、智利與印度，Calquence已獲批治療此前至少接受過一種療法的套細胞淋巴瘤（MCL）成人患者。在美國，Calquence通過加速審批渠道獲批用于治療MCL。針對經治MCL患者的未來獲批情況將取決于驗證性試驗中對臨床益處的驗證與確認。

Calquence是一種Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，通過共價結合BTK，抑制其活性[2][3][4][5]。在B細胞中，BTK的信號可以激活B細胞增殖、運輸、趨化和粘附所必須的通路[2]。

作為一個全面的臨床研發項目的一部分，阿斯利康和Acerta制藥目前正贊助23個臨床試驗對Calquence進行評估。Calquence被研究用于多種B細胞血液腫瘤，包括CLL、MCL、彌漫性大B細胞淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血癥、濾泡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤及其它血液學惡性腫瘤。針對CLL的幾項III期臨床試驗正在進行中，其中，ASCEND，ELEVATE TN和ELEVATE-RR（ACE-CL-006）用于評估比較acalabrutinib與依魯替尼治療先前治療的高風險CLL患者的表現，以及ACE-CL-311用于評估acalabrutinib聯合維奈托克和/或obinutuzumab用于既往未治療的、無17p缺失或TP53突變的CLL患者的表現。

關于ELEVATE TN

ELEVATE TN（ACE-CL-007）是一項隨機，多中心，開放標簽的III期臨床試驗，在既往未接受治療的CLL患者中開展，旨在評估Calquence單用或與obinutuzumab聯用相對于苯丁酸氮芥與obinutuzumab聯用的安全性和療效。研究中，535例患者被隨機分為三組（1:1:1）：第一組接受苯丁酸氮芥+obinutuzumab聯合治療，第二組接受Calquence（100mg每日2次，直至疾病進展）+obinutuzumab聯合治療，第三組接受Calquence單藥療法（100mg每日2次，直至疾病進展）[1][6]。

主要終點為Calquence和obinutuzumab聯合治療組與苯丁酸氮芥和obinutuzumab聯合治療組之間患者無進展生存期的對比。關鍵的次要終點為獨立審查委員會（IRC）評估的Calquence單藥治療組與苯丁酸氮芥和obinutuzumab聯合治療組之間患者無進展生存期的對比。其他次要終點包括客觀緩解率、至下次治療的時間與總生存期[1][6]。

關于慢性淋巴細胞白血病

慢性淋巴細胞白血病（CLL）是成人中最常見的白血病類型，每年估計全球新發病例為105,000例，美國每年新發病例為20,720例，治療效果不斷提升的同時，預計患病率也在增加[7][8][9][10]。在CLL中，骨髓中過多的血液干細胞分化成異常的淋巴細胞，而這些異常細胞難以對抗感染[7]。隨著異常細胞數量的增加，健康紅細胞、白細胞和血小板的空間減少[7]，這可能導致貧血、感染和出血[7]。通過BTK介導的B細胞受體信號傳導是發生CLL的必需通路之一。

參考文獻

[1] Sharman JP, et al. ELEVATE TN: Phase 3 Study ofAcalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone vs O Plus Chlorambucil(Clb) in Patients (Pts) With Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia(CLL). Abstract 31 at: American Society of Hematology 2019 Annual Meeting andExposition. Available online. Accessed November 2019.

[2] CALQUENCE® (acalabrutinib) [prescribing information].Wilmington, DE; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2019.

[3] Wu J, Zhang M & Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): aselective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21).

[4] Khan Y & O’Brien S. Acalabrutinib and its use intreatment of chronic lymphocytic leukemia. Future Oncol. 2018;15(6).

[5] Byrd JC, et al. Acalabrutinib(ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016;374:323-332.

[6] ClinicalTrials.gov. Elevate CLL TN: Study ofObinutuzumab + Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) + Obinutuzumab, andAcalabrutinib in Subjects With Previously Untreated CLL. NCT02475681. Availableonline. Accessed November 2019.

[7] National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic LeukemiaTreatment (PDQ®)–Patient Version. Available online. Accessed November 2019.

[8] Global Burden of Disease Cancer Collaboration. Global,Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, YearsLived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups,1990 to 2016. JAMA Oncol. 2018;4(11):1553-1568.

[9] American Cancer Society. Key Statistics for ChronicLymphocytic Leukemia. Available online. Accessed November 2019.

[10] Jain N, et al. Prevalence and Economic Burden ofChronic Lymphocytic Leukemia (CLL) in the Era of Oral TargetedTherapies. Blood. 2015;126:871.

原標題：重磅！阿斯利康血液腫瘤創新藥，顯著降低死亡風險