原創： 采薇

代謝性疾病（如肥胖、2型糖尿病和脂肪肝等）正成為二十一世紀的流行病。脂肪肝影響全球約25％的人口，通常在人體產生過多脂肪或無法充分有效地代謝脂肪時發生。多余的脂肪儲存在肝細胞中，積累起來，就會引起脂肪肝及相關疾病。

近日，來自巴伊蘭大學的研究人員首次揭示一種參與調節許多生物過程（如衰老、肥胖、胰島素抵抗、炎癥和代謝）的蛋白質SIRT6，在調節肝臟脂肪代謝方面也起著關鍵作用，相關研究成果于12月17日發表在 Cell Reports 雜志上 [1]。

圖片來源：Cell Reports [1]

沉默信息調節因子（silent information regulator, SIRT）家族具有煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+）依賴的去乙酰化酶活性，并在能量代謝、壓力應激反應以及延緩衰老中發揮重要作用。其家族成員SIRT6 蛋白在代謝調節和維持DNA穩態中發揮著重要作用 [2]。SIRT6通常被稱為“長壽基因”，領導該研究的 Haim Y. Cohen 教授及其同事先前的研究已證明，增加SIRT6水平可以延長小鼠壽命。

盡管對于SIRT6進行了廣泛的研究，但關于其參與特定代謝通路，特別是β氧化的認識仍然有限。此外，SIRT6如何協調這些不同的代謝通路尚不清楚。因此，Cohen團隊展開進一步研究來探索這個問題。

PPARα是3種過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）亞型之一，主要表達于脂肪酸氧化能力強的組織（如肝臟和心臟）中，是肝臟β-氧化的關鍵轉錄因子。在需要脂肪酸氧化的條件下，如空腹，PPARα通過上調脂肪氧化所必需的酶的表達來保證能量供給。

在這項研究中，SIRT6蛋白被證明可通過激活PPARα來調節脂肪代謝。首先，數據顯示SIRT6能結合PPARα輔激活因子NCOA2，通過肝臟NCOA2 K780去乙酰化促進PPARa活性，最終以SIRT6依賴的方式激活PPARα。

在PPARα激活的條件下，SIRT6通過NCOA2脫乙酰基調節PPARα的示意圖。圖片來源：Cell Reports [1]

此外，當SIRT6缺乏時，PPARα信號轉導基因表達受到抑制，這會抑制PPARα調控的代謝通路，降低PPARα誘導的β-氧化及其代謝產物，丙氨酸和乳酸水平下降，誘導丙酮酸氧化。

SIRT6缺乏會抑制PPARa調節的代謝通路。圖片來源：Cell Reports [1]

研究人員還通過卡內基梅隆大學的Ziv Bar Joseph教授開發的計算工具研究了禁食和定期飲食的不同代謝狀態，發現更高的SIRT6表達會導致更多脂肪消耗，特別是在肝臟中。

Cohen教授表示：“SIRT6是平衡和協調體內代謝過程的關鍵分子，通過與PPARα協同作用，SIRT6可以向身體發送信號來燃燒更多的脂肪。這種合作是SIRT6預防脂肪肝及相關疾病和肥胖相關損害的一種方式。”

“SIRT6不僅與PPARα合作來燃燒更多脂肪和協調肝臟中的脂肪代謝，它也可以調節與肝臟中脂肪有關的其他代謝途徑，如膽固醇和甘油三酯代謝。”文章第一作者Shoshana Naiman博士補充道。

總結來說，該研究證明SIRT6通過NCOA2去乙酰化激活PPARα以調節肝臟β-氧化，這一調控以PPARα依賴性方式維持正常全身呼吸交換率和改善肝臟脂肪含量。這些發現將有助于我們了解SIRT6如何協調主要代謝通路以應對能量波動，為脂肪肝及相關疾病新療法提供了研究基礎。

小結

領域：脂肪肝

雜志：Cell Reports

亮點：來自巴伊蘭大學的研究人員首次揭示“長壽基因”SIRT6能通過NCOA2去乙酰化激活PPARα以調節肝臟β-氧化，促進肝臟中脂肪的消耗。這些發現為脂肪肝及相關疾病新療法提供了研究基礎。

相關論文：

[1] Naiman S. et al. SIRT6 Promotes Hepatic Beta-Oxidation via Activation of PPARa. Cell Reports (2019).

[2] Gertler A.A. et al. SIRT6, a protein with many faces. Biogerontology (2013).

參考資料：

1# Longevity protein SIRT6 also protects against fatty liver and fatty liver disease