德國(guó)制藥巨頭勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）近日宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）已發(fā)布一份積極審查意見(jiàn)，建議批準(zhǔn)口服小分子酪氨酸激酶抑制劑Ofev（nintedanib，尼達(dá)尼布，150mg膠囊），用于治療系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺病（SSc-ILD）成人患者。現(xiàn)在，CHMP的意見(jiàn)將由歐盟委員會(huì)（EC）進(jìn)行審查，后者預(yù)計(jì)在未來(lái)2-3個(gè)月內(nèi)做出最終審查決定。在迄今為止最大規(guī)模的SSc-ILD III期臨床中，與安慰劑相比，Ofev顯著延緩了患者肺功能下降的進(jìn)程。

在美國(guó)，Ofev于2019年9月獲得批準(zhǔn)，成為第一種也是唯一一種能減緩SSc-ILD成人患者肺功能下降速度的藥物。Ofev通過(guò)美國(guó)FDA的優(yōu)先審查程序獲得批準(zhǔn)，之前還被授予了孤兒藥資格（ODD）和快速通道資格（FTD）。目前，Ofev在加拿大、日本、巴西等其他國(guó)家，也已被批準(zhǔn)用于SSc-ILD成人患者的治療。

值得一提的是，Ofev是首個(gè)也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)治療SSc-ILD這種罕見(jiàn)肺部疾病的藥物。此前，Ofev已在全球70多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者，并已被證明可通過(guò)降低肺功能的年下降率（采用用力肺活量[FVC]測(cè)量）來(lái)減緩IPF的進(jìn)展。另外，nintedanib也已獲批用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療，其品牌名為Vargatef。

系統(tǒng)性硬化癥（SSc）俗稱“硬皮病”，是一種毀容、致殘、潛在致命的罕見(jiàn)自身免疫性疾病，其特征是全身結(jié)締組織增厚和瘢痕化。據(jù)估計(jì)，這種疾病影響全球250萬(wàn)人。纖維化（瘢痕化）是疾病的標(biāo)志性特征，可影響皮膚和體內(nèi)各種器官，包括肺、心臟、消化道、腎臟等，并可能引發(fā)危及生命的并發(fā)癥。當(dāng)SSc影響肺部時(shí)，可引起間質(zhì)性肺病（ILD），稱為SSc-ILD，這是一種進(jìn)行性肺病，肺功能隨時(shí)間推移而下降。ILD是SSc最常見(jiàn)的疾病表現(xiàn)之一，大約25%的患者在確診后3年內(nèi)出現(xiàn)明顯的肺部受累。ILD也是SSc患者的主要死亡原因，約占SSc相關(guān)死亡比例的35%。SSc-ILD在女性中的發(fā)病率是男性中的四倍，發(fā)病年齡通常在25-55歲。

勃林格殷格翰高級(jí)副總裁兼炎癥治療區(qū)域負(fù)責(zé)人Peter Fang表示：“SSc-ILD是一種改變生命的疾病。一旦肺纖維化發(fā)生，就無(wú)法逆轉(zhuǎn)，這會(huì)對(duì)患者的生活和日常活動(dòng)產(chǎn)生毀滅性的影響。我們致力于改善肺纖維化患者的生活，此次CHMP的積極意見(jiàn)，是在幫助減緩這種罕見(jiàn)的、改變生命的疾病進(jìn)展方面向前邁出的重要一步。”

此次新適應(yīng)癥申請(qǐng)，基于III期臨床研究SENSCIS（(NCT02597933）的數(shù)據(jù)，這是迄今為止開(kāi)展的最大規(guī)模SSc-ILD研究。該研究是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，涉及32個(gè)國(guó)家194個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)的576例患者。研究中，患者隨機(jī)分配接受每日口服二次Ofev（劑量150mg）或安慰劑。主要終點(diǎn)是SSc-ILD患者用力肺活量（forced vital capacity, FVC）的年下降率。

結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)為期一年（52周）的治療，采用FVC測(cè)定，與安慰劑相比，Ofev使SSc-ILD患者肺功能下降顯著降低了44%（FVC調(diào)整后的年下降率：-52.4毫升/年 vs -93.3毫升/年，絕對(duì)差異：41.0毫升/年[95%CI:2.9-79.0]，p=0.04）。該研究中，Ofev治療組觀察到的總體安全性概況與該藥治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者已知的安全性概況一致。在接受Ofev治療的患者中，最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良事件是肺炎（Ofev組2.8% vs 安慰劑組0.3%）。34%的Ofev治療患者出現(xiàn)了導(dǎo)致永久性劑量減少的不良反應(yīng)，安慰劑組為4%。腹瀉是導(dǎo)致Ofev永久性劑量減少的最常見(jiàn)不良反應(yīng)。

Ofev的處方信息包括對(duì)中度或重度肝損傷患者、肝酶升高和藥物性肝損傷患者以及胃腸道疾病患者的警告信息。Ofev還可能引起胚胎-胎兒毒性從而導(dǎo)致胎兒傷害、動(dòng)脈血栓栓塞事件、出血和胃腸道穿孔。P-gp和CYP3A4抑制劑可能增加Ofev的暴露，服用這些抑制劑的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)Ofev的耐受性。Ofev常見(jiàn)的副作用包括腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐、肝酶升高、食欲下降、頭痛、體重減輕和高血壓（高血壓）。

原文出處：Boehringer Ingelheim receives positive CHMP opinion for nintedanib for the treatment of systemic sclerosis-associated interstitial lung disease