文 | 曼話

雖然機體需要強大的免疫反應來對抗感染，但免疫系統也必須控制這種反應的強度，以免對健康組織造成傷害。在過去10年里，美國科學家Randolph Noelle博士團隊已經發現了許多被免疫系統用來“緩和”免疫反應的分子。不過，盡管這些被稱為“負性檢查點調節因子”的分子通常是有益的，能夠通過調節T細胞對自身抗原的免疫反應來限制自身免疫的發展，但它們也會像“剎車”一樣限制免疫系統對癌細胞的攻擊。VISTA就是這類負性檢查點調節因子中的一種, 在癌癥免疫抑制中起著關鍵作用。

VISTA全稱為V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。與迄今為止被發現的其它在活化的T淋巴細胞上表達的負性檢查點調節因子不同，VISTA是一種在naïve T淋巴細胞上表達的抑制性受體。先前已有證據表明，敲除VISTA基因會大大上調T細胞介導的抗腫瘤免疫力。

來源：Science

在1月17日最新發表于Science雜志上的一項研究中，Noelle博士團隊進一步調查了VISTA在維持naïve T細胞沉默和耐受方面的功能[1]。

VISTA缺失導致在轉錄和表觀遺傳水平naïve T細胞沉默表型降低（來源：Science）

研究發現，VISTA的基因缺失會導致naïve T細胞亞群的重新分布：沉默（不活動）亞群顯著減少，記憶樣激活T細胞亞群增加。在缺乏固有VISTA表達的情況下，naïve T細胞在表觀遺傳和轉錄水平表現為會對T細胞受體和細胞因子刺激產生更強的響應。VISTA基因缺失或用抗體阻斷VISTA會導致抗原特異性T細胞顯著擴增以及耐受性降低。不過，在炎癥條件下，VISTA在抗原特異性T細胞上的表達降低，其限制 naïve T細胞響應的能力會消失。研究者們認為，這些發現表明，VISTA是naïve T細胞一個獨特的負性檢查點受體。

Noelle博士表示，VISTA可能是調節癌癥和自身免疫性疾病中免疫反應一個有價值的靶點。就像其它負性檢查點調節因子一樣，在癌癥中阻斷VISTA可能會增強宿主產生抗腫瘤特異性免疫反應的能力。

事實上，目前，已有靶向VISTA的藥物進入臨床研究階段，如CA-170。

CA-170是一款選擇性靶向PD-L1和VISTA的口服小分子雙重拮抗劑。根據其開發商之一Curis官網介紹，VISTA與PD-L1具有相似的結構，兩者都是T細胞功能的有效抑制因子。先前已有動物研究表明，PD-1/PD-L1相互作用以及VISTA的聯合阻斷可改善某些腫瘤模型中的抗腫瘤反應[2]。臨床前數據顯示，CA-170在多種腫瘤模型中表現出了類似PD-1或VISTA抗體的抗腫瘤作用，且毒理學研究證明其是安全的。

2月6日，Curis宣布，其合作方Aurigene將資助并開展一項IIb/III期隨機研究，在約240例非鱗狀非小細胞肺癌(nsNSCLC)患者中評估CA-170聯合放化療的療效。去年，Aurigene曾在EMSO上發表CA-170治療多種類型腫瘤（包括nsNSCLC）患者的IIa期“籃子研究”的臨床數據。研究結果顯示，與各種PD -1/PD-L1抗體相比，CA-170在nsNSCLC患者中顯示出了良好的安全性和有效性。數據支持CA-170有可能成為nsNSCLC的治療選擇。

除了小分子CA-170，Curis還在今年1月從ImmuNext公司獲得了開發和商業化用于癌癥治療的VISTA抗體的獨家全球權利，包括ImmuNext的領先化合物CI-8993（先前為JNJ-61610588）——一款處于臨床階段的VISTA單抗。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作開發。2016年，Janssen啟動了CI-8993的臨床研究，在Ia期試驗中評估其治療晚期實體瘤的安全性、藥代動力學和藥效學。研究招募了12例患者，其中1例患者出現了與細胞因子釋放綜合征相關的劑量限制副作用。之后，Janssen選擇結束研究，ImmuNext重新獲得了對CI-8993的控制權。根據最新的協議，Curis計劃在2020年重新啟動CI-8993的Ia/Ib期研究。

國內方面，NextPharma數據庫顯示，蘇州思坦維公司已率先開展VISTA抗體的研發。

公司總經理周群敏博士向醫藥魔方Pro介紹，VISTA也被稱為PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），最早于2011年3月由Noelle博士團隊發現。發表于Journal of Experimental Medicine雜志上的論文揭示，VISTA是負調節T細胞反應的一種新型免疫調節分子，可能在自身免疫的發展以及癌癥免疫監視中發揮著作用[3]。同年7月，耶魯大學陳列平教授團隊在The Journal of Immunology雜志上發表的一項研究稱，他們發現了PD-1H（之后被證實也就是VISTA），且證實，PD-1H在小鼠多種組織（包括脾臟、心臟、大腦、肺、肌肉、腎臟、睪丸等）中以及造血細胞表面廣泛表達[4]。

此后，陸續有與VISTA（PD-1H）相關的研究發表。兩三年前，思坦維在開發PD-1抗體的同時關注到了VISTA（PD-1H）這個免疫調節分子，并啟動相關抗體的研發。然而，由于先前一直未鑒定出VISTA（PD-1H）的配體或受體，針對該靶點的藥物研發工作受到了一定的阻礙。不過，近兩年，科學家們報道了一些相關進展。例如，2018年9月，來自R&D Systems公司的研究人員率先報道了VISTA（PD-1H）的配體——VSIG‐3，且證實VSIG‐3通過一種新的VSIG‐3/VISTA通路抑制人類T細胞功能[5]。而2019年10月，來自BMS的團隊在一篇Nature論文中揭示，VISTA（PD-1H）在酸性pH條件下（如腫瘤微環境中一樣）選擇性地參與和抑制T細胞，而VISTA胞外域邊緣的多個組氨酸(histidine)殘基介導其與粘附和共抑制受體（adhesion and co-inhibitory receptor）P選擇素糖蛋白配體-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)結合。研究還證實，在酸性環境下選擇性阻斷VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互作用的抗體足以在體內逆轉VISTA介導的免疫抑制[6]。

除了這些發現，陳列平教授及其合作者今年1月在PNAS雜志上發表了一項重要成果，揭示了人類VISTA(PD-1H)胞外域晶體結構（分辨率1.9 Å），并重點研究了VISTA(PD-1H)特征結構對其功能的貢獻，這些發現對以后的藥物研發具有重要指導意義[7]。

VISTA（PD-1H）晶體結構顯示了引人注目的多個組氨酸簇和一個長的、迂曲的CC′環（來源：PNAS）

總體來說，周群敏博士認為，盡管不像PD-1一樣熱門，但VISTA（PD-1H）應該會越來越受關注，且是一個有意思的靶點。前期研究顯示，靶向VISTA（PD-1H）的抗體結合位點不同可能會帶來完全相反的兩種結果，一種是激活VISTA（PD-1H）抑制免疫反應，另一種是抑制VISTA（PD-1H）激活免疫反應。對VISTA（PD-1H）配體或受體的認識越來越清晰將有利于后續的藥物研發。究竟該靶點最終能不能成藥，要取決于能否篩選出“合適的抗體”。盡管目前這一領域還有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）抗體既有治療自身免疫性疾病的潛力（補充：陳列平教授團隊2019年12月發表在Science Translational Medicine上的一篇研究發現，給紅斑狼瘡模型小鼠注射PD-1H激動性抗體后，小鼠不僅發病時間延遲，皮膚疾病也得以緩和[8]），也有抗腫瘤的希望，因此，是一個值得繼續探索和跟進的靶點。

相關論文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

參考資料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（來源：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（來源：Science）

3# 涎腺腺樣囊性癌中cyclin+D1、p27、Ki67表達的研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（來源：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（來源：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（來源：ImmuNext）

7# 陳列平團隊連發兩文報道PD-1H免疫抑制通路在自身免疫病中的作用(來源：BioArt)