急性髓性白血病（AML，Acute myeloid leukemia）是一種影響成年人和兒童的血液癌癥，其需要多個遺傳變異才能發生，隨著機體年齡增長，很多人都會產生一些突變，這些突變會使得特定的血細胞比其它細胞增殖地更快，從而形成自己獨特的細胞群體，這一過程是第一次“打擊”，其稱之為“具有不確定潛能的克隆性造血”（CHIP，clonal hematopoiesis of indeterminate potential），其不一定是有害的。如果第二次打擊使這些細胞變得惡性，這基本上就能確保機體在不遠的將來肯定會患上白血病了，其結果將是不成熟、功能失調的血細胞發生迅速積累。

近日，一項刊登在國際雜志Science上的研究報告中，來自波士頓兒童醫院等機構的科學家們就利用臨床前研究似乎安全的一種特殊化合物對“第二次打擊”過程進行了干預，這或許就能在AML發生之前有效抑制疾病的進展。這樣一來，研究人員就能篩選患者，并追蹤那些存在克隆造血過程的患者，隨后治療存在第二種突變的患者群體。

文章中，研究者首先對遭受“第一次打擊”（the first hit）的小鼠進行研究，小鼠機體中攜帶了一種與CHIP相關的DNMT3A基因的突變，當研究人員引入“第二次打擊”（the second hit）時，即NPM1基因的突變，小鼠隨后就會患上白血病，但如果利用名為VTP-50469的化合物來及早治療這些小鼠的話，小鼠機體中惡變前的血細胞就會停止繁殖，而且小鼠永遠不會患上白血病，同時其也不會出現任何毒性效應。

研究者Armstrong表示，我們清除了最終會轉變為白血病細胞的細胞，這是我們第一次發現一種分子能有效地選擇性作用于白血病前期細胞而不是正常細胞，隨后我們對小鼠進行了數周的治療后發現，這些小鼠表現都很好；VTP-50469是研究者早期對罕見高風險的嬰兒白血病（MLL重排白血病）進行研究發現的一種化合物，這種化合物能靶向作用互相連接并開啟驅動白血病基因表達的蛋白復合體，VTP-50469能干擾該蛋白復合體中兩種特殊蛋白：Menin和MLL，隨后就會瓦解該蛋白復合體，這樣驅動白血病的基因就會關閉。

在嬰兒白血病的研究中，當研究者對小鼠和白血病細胞系進行研究時他們發現，VTP-50469能顯著降低白血病細胞的數量，而且在某些動物中，其癌癥會得到緩解，且正常的血液細胞并不會受到影響。研究者表示，大部分常見的成年人白血病都是利用相同的機制，目前與VTP-50469非常相似的藥物版本正在復發性AML成年患者中進行臨床試驗，研究者希望在今年能夠開展AML兒童患者相關的試驗。

雖然對每個超過一定年齡的人進行克隆性造血的篩查還不太現實，但我們可以設想一下，對于那些被認為高風險AML的患者進行篩查，比如此前接受過化療或血液系統推測有問題的人群等；研究者Armstrong說道，我們認為，相同的預防性概念或許也適用于參與多次發病的癌癥患者。我們需要知道哪種突變非常重要，以及突變的順序，同時還要找到相對無毒的藥物，如果能找到一種靶向作用其中一種早期突變的特殊分子，研究人呢元或許就能有效在癌癥發生的早期階段進行有效的干預。

原始出處：

Hannah J. Uckelmann, Stephanie M. Kim, Eric M. Wong, et al. Therapeutic targeting of preleukemia cells in a mouse model of NPM1 mutant acute myeloid leukemia, Science 31 Jan 2020:Vol. 367, Issue 6477, pp. 586-590 doi:10.1126/science.aax5863

原標題：Science：新突破！科學家在白血病發生之前就能成功對其進行阻斷！