文 | 曼話

3月6日，最新發表在Journal of Experimental Medicine雜志上的一項研究揭示，腸道細菌能夠滲入腫瘤細胞，提高靶向CD47的實驗性免疫療法的有效性[1]。

利用惡性腫瘤小鼠模型，由德克薩斯大學西南醫學中心傅陽心教授以及芝加哥大學Ralph R. Weichselbaum教授領導的科學家小組發現，腸道微生物雙歧桿菌在腫瘤內積累可將對CD47抗體無響應的腫瘤變得能夠響應CD47抗體。

雙歧桿菌從胃腸道遷移到腫瘤中后通過激活免疫信號通路增強了小鼠對免疫療法CD47抗體的響應。（來源：Journal of Experimental Medicine）

CD47是廣泛表達于正常細胞表面的一種蛋白質，通過與巨噬細胞表面的SIRPα結合，釋放一種“別吃我”信號，從而保護健康細胞不被巨噬細胞“吃掉”。不幸的是，癌細胞也學會了這一機制：在表面過表達CD47，使巨噬細胞把它們當作“正常細胞”，從而躲避了被“吃掉”的命運。基于這些發現，科學家們開始調查CD47阻斷療法（抗CD47療法）的抗癌作用。盡管目前已有多個CD47抗體和靶向CD47的小分子藥物進入臨床試驗，但試驗前的小鼠研究結果“喜憂參半”，僅有部分小鼠響應CD47阻斷療法。

鑒于已有證據顯示，被譽為人類“第二基因組”的腸道微生物能夠影響宿主對癌癥免疫療法(如PD-1抗體)的響應[2-6]，在這項新研究中，科學家們對腸道菌群如何調節抗CD47療法產生了好奇。

雙歧桿菌給藥充分恢復了非響應者中抗CD47免疫療法的抗腫瘤療效（來源：Journal of Experimental Medicine）

他們發現，正常情況下響應抗CD47療法的荷瘤小鼠，如果用抗生素“雞尾酒療法”殺死它們的腸道細菌，這些小鼠就不再能響應抗CD47療法。相比之下，給原本對抗CD47療法無響應的小鼠補充雙歧桿菌（健康小鼠和人類胃腸道中常見的一種細菌）后，這類療法則會在小鼠中變得有效。

瘤內雙歧桿菌通過STING信號促進基于CD47的免疫療法（來源：Journal of Experimental Medicine）

機制研究顯示，雙歧桿菌會遷移到腫瘤處，進入腫瘤細胞或微環境，在那里激活機體先天免疫系統中的STING（stimulator of interferon genes）通路，從而進一步導致免疫信號分子（如I型干擾素）的產生以及免疫細胞的激活（激活樹突狀細胞，后者將腫瘤抗原交叉遞呈給T細胞），從而與CD47抗體產生協同抗腫瘤效應。

研究人員還發現，經基因改造無法激活I型干擾素的小鼠不能響應“腸道細菌+CD47抗體”聯合療法，無法啟動STING通路的小鼠也是如此，表明STING信號通路對這種聯合治療是必要的。

總結來說，傅陽心教授認為，這些結果表明，腸道微生物中的特定成員有望通過在腫瘤中定植增強抗CD47療法的抗腫瘤療效。此外，很有可能不止一種腸道微生物能夠以相似的方式增強抗腫瘤免疫力。特定菌種或其工程“后代”給藥可能是調節多種抗腫瘤免疫療法的新型有效策略。因此，他們將繼續進行相關研究。

來源：德克薩斯大學西南醫學中心

傅陽心教授是腫瘤免疫領域的杰出科學家之一，在Science、Nature、Nature Immunology等雜志上發表了大量具有重要創新性的研究論文。

在接受醫藥魔方Pro采訪時，他介紹，團隊在2010年就開始了針對CD47的研究工作，當時對腫瘤殺傷抗體非常感興趣。除了發表在JEM雜志上的新進展，近幾年，研究小組也獲得了其他一些與CD47相關的重要發現。

其中，2015年發表于Nature Medicine 雜志上的一篇論文率先揭示了CD47阻斷的治療效果依賴于樹突狀細胞（而不是巨噬細胞）對T細胞反應的交叉啟動。在T細胞缺陷小鼠中，CD47抗體無治療效果。此外，研究顯示，CD47阻斷發揮抗腫瘤作用需要先天免疫蛋白STING的表達[7]。

2017年發表于Immunity雜志上的一項研究進一步提出，雖然巨噬細胞能夠更有效地攝入腫瘤DNA，但通過阻斷CD47-SIRPα相互作用所增加的DNA感應優先發生在樹突狀細胞上，而不是巨噬細胞(知識補充：抑制胞質DNA感應是腫瘤細胞用于免疫逃逸的一種策略)。機制方面，CD47阻斷激活了樹突狀細胞中的NADPH氧化酶NOX2，從而抑制了吞噬體酸化，減少樹突狀細胞中腫瘤線粒體DNA (mtDNA)的降解。之后，腫瘤mtDNA被樹突狀細胞胞質中的cGAS（cyclic-GMP-AMPsynthase）識別，從而促發I型干擾素的產生以及抗腫瘤適應性免疫[8]。

2018年，研究小組又證實，腫瘤細胞表達的CD47 和PD-L1協同抑制先天和適應性感應，以逃避免疫控制。與單抗相比，以PD-L1-SIRPα雙特異性抗體同時靶向阻斷CD47和PD-L1顯著增強了腫瘤靶向性和治療效果。相關成果發表于Cell Reports雜志上[9]。

在CD47領域已堅守10年的傅陽心教授認為，目前仍需改進抗CD47療法，進一步了解相關機制。由于CD47在包括紅細胞在內的正常細胞中也表達，因此，開發出能夠選擇性阻斷腫瘤細胞中CD47-SIRPα通路的候選分子非常重要。對于抗CD47療法的前景，傅陽心教授總結了一句話：Good for liquid tumor but not easy for solid tumor yet。

相關論文

[1] Yaoyao Shi et al. Intratumoral accumulation of gut microbiota facilitates CD47-based immunotherapy via STING signaling. Journal of Experimental Medicine(2020).

[2] Bertrand Routy et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science (2018).

[3] V. Gopalakrishnan et al. Gut microbiome modulates response to anti–PD-1immunotherapy in melanoma patients. Science (2018).

[4] Vyara Matson et al. The commensal microbiomeis associated with anti–PD-1 efficacy inmetastatic melanoma patients. Science (2018).

[5] Ayelet Sivan et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy. Science (2015).

[6] Takeshi Tanoue et al. A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity. Nature (2019).

[7] XiaojuanLiu et al. CD47 blockade triggers T cell–mediated destruction of immunogenic tumors.Nature Medicine (2015).

[8] Meng Michelle Xu et al. Dendritic Cells but Not Macrophages Sense Tumor Mitochondrial DNA for Cross-priming through Signal Regulatory Protein αSignaling. Immunity (2017).

[9] Xiaojuan Liu et al. Dual Targeting of Innate and Adaptive Checkpoints on Tumor Cells Limits Immune Evasion. Cell Reports (2018).

[10] Mingye Feng et al. Phagocytosis checkpoints as new targets for cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer (2019) .

參考資料：

1# Could cancer immunotherapy success depend on gut bacteria?（來源：德克薩斯大學西南醫學中心）

2# Gut bacteria can penetrate tumors and aid cancer therapy, study suggests（來源：Rockefeller University Press）

3# 我認識的免疫學家傅陽心教授（來源：美中藥源）

4# CD47和SIRPα在食管鱗狀細胞癌中的表達及臨床意義