文 | 小藥丸

4月11日，CDE官方網站顯示，國內制藥企業深圳塔吉瑞生物提交申報了旗下在研新藥TGRX-678片的臨床試驗申請，擬用于慢性粒細胞白血病（CML）的治療，已獲得受理承辦。值得注意的是，這款在研新藥是第四代Bcr-Abl抑制劑，對標全球同類優秀藥物，有望改觀慢性粒細胞白血病（CML）的臨床治療。

資料來源：CDE

慢性粒細胞白血病（CML）的救命藥

慢性粒細胞白血病（CML）是由人體骨髓中主要粒細胞不受調控的惡性克隆增殖而導致的一種最常見的白血病，通常伴隨著一種骨髓增生性疾病。

2001年，FDA批準了諾華公司伊馬替尼的上市申請，商品名為格列衛。作為全球第一款獲批上市的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，伊馬替尼的出現使得慢性粒細胞白血病（CML）患者的5年存活率提高至約93%、10年存活率高達83.3%，開啟了小分子酪氨酸激酶抑制劑用于慢性粒細胞白血病（CML）治療的新時代。對于慢性粒細胞白血病（CML）患者而言，這是救命藥。

FDA已批準的三代Bcr-Abl抑制劑

然而，隨著治療的進行，慢性粒細胞白血病（CML）患者產生的耐藥性影響了治療的持續性。伊馬替尼對包括T315I、T315A等在內的多個基因突變無效，30-40%的患者最終仍然需要進一步的治療。

在伊馬替尼之后，FDA又陸續批準上市了兩款第二代產品及一款第三代產品。

資料來源：公開資料整理

三代產品的局限

從各個代際產品的作用特點來看，第一代產品伊馬替尼對T315I、T315A、M244V、E255K/V、F317L、F359V、G250E、Q252H、V299L、Y253F/H等基因突變無效。

基于伊馬替尼的晶體結構，諾華升級版的第二代產品尼洛替尼，通過改變N-甲基哌嗪為三氟甲基和咪唑取代的苯基，增強了分子的親脂性，使得尼洛替尼相比伊馬替尼對酪氨酸激酶具有更高的親和性以及更好的空間位置吻合，BMS推出的第二代產品達沙替尼對Abl激酶的親和性較伊馬替尼高出了325倍，這兩款第二代產品的上市總體而言改善了CML患者的臨床治療效果。然而，耐藥問題仍然存在：尼羅替尼對Y253F/H、E255K/V、F359V、T315I等基因突變患者的治療效果不佳，達沙替尼對T315I、T315A、F317L、V299L等基因突變患者的治療效果不佳。

2012年12月，FDA加速批準了第三代產品普納替尼的上市。值得一提的是，這款產品是廣譜強效的酪氨酸激酶抑制劑，對伊馬替尼、尼洛替尼等一二代TKI耐藥慢性粒細胞白血病（CML）的CML有非常顯著的療效，尤其是對T315I基因突變的患者是非常重要的臨床治療選擇。

然而，在上市11個月之際，普納替尼因"危及生命的血栓和血管重度狹窄"風險被FDA 宣布撤市，生產商的銷售和推廣活動亦被叫停。隨后，鑒于普納替尼是T315I基因突變型慢性粒細胞白血病（CML）患者的唯一選擇，FDA在風險/效益評估的基礎之上再次批準其上市，不過對其限制適應證、添加黑框警示與治療相關的動脈血栓形成和肝臟毒性風險。

對標同類優秀 第四代產品的使命

基于三代產品的療效與安全性表現，慢性粒細胞白血病（CML）患者的臨床治療需求尚未滿足，即能夠同時解決一二代產品的耐藥問題及三代產品的安全問題。

年初，在國際雜志New England Journal of Medicine上刊登的一項研究顯示，新一代慢性粒細胞白血病（CML）治療的在研藥物Asciminib能夠高選擇性地阻斷白血病細胞中存在的突變激酶，患者耐受性良好，長期不良反應亦明顯減少，有望成為Bcr-Abl抑制劑中的同類優勢藥物。

將視線轉移至國內，開篇提到的深圳塔吉瑞生物在研產品TGRX-678是一款靶向于Bcr-Abl融合基因的第四代酪氨酸激酶抑制劑，擬用于慢性粒細胞白血病（CML）的治療。在產品的定位上，TGRX-678與Asciminib對標，旨在以更低毒性的同時提供更好的療效，解決第一二代耐藥、第三代副作用大的問題。同時，深圳塔吉瑞官方宣稱，TGRX-678有望顯著延長患者無治療緩解時間甚至達到長期停藥和防止復發的效果，為慢性粒細胞白血病（CML）患者帶來功能性的治愈，期待這款在研產品未來的臨床表現。

原標題：新藥 | 對標同類優秀 國產第四代Bcr-Abl抑制劑申報臨床