被熱鍋燙到會(huì)瞬間縮手，這是身體的疼痛警報(bào)在起作用；可對(duì)全球數(shù)億慢性疼痛患者來說，傷口早已愈合，疼痛警報(bào)卻始終長鳴——僅美國就有近 5000 萬人受此折磨，中國患者數(shù)量更觸目驚心。慢性疼痛不只是 “痛”，更是神經(jīng)系統(tǒng)的 “失控狂歡”，既難定位又難治療。

如今，匹茲堡大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《Nature》的研究，不僅找到大腦中控制慢性疼痛的 “總開關(guān)”，還發(fā)現(xiàn)饑餓、恐懼等生存本能能天然 “靜音” 疼痛，為疼痛治療開辟全新路徑。

過去，科學(xué)家認(rèn)為疼痛是受傷部位向大腦發(fā)送的 “求救信號(hào)”，可這項(xiàng)研究顛覆了這一認(rèn)知：慢性疼痛更像大腦的 “待機(jī)故障”——即便傷口愈合，腦干臂旁核（lPBN）中一群表達(dá) Y1 受體（Y1R）的神經(jīng)元仍會(huì)持續(xù)活躍，就像汽車熄火后警報(bào)器還在響。

研究人員用鈣成像技術(shù)觀察小鼠發(fā)現(xiàn)，Y1R 神經(jīng)元在急性疼痛時(shí)會(huì)被快速激活，而在炎癥、神經(jīng)損傷等慢性疼痛狀態(tài)下，它們會(huì)進(jìn)入 “持續(xù)怠速” 模式：部分神經(jīng)元隨舔爪等疼痛應(yīng)對(duì)行為脈沖式活躍，另一部分則不受行為影響，始終保持高活性，就像在持續(xù)傳遞 “仍在疼痛” 的信號(hào)。更特別的是，這些 Y1R 神經(jīng)元并非集中成團(tuán)，而是像 “彩色馬賽克” 一樣分散在不同功能的神經(jīng)元集群中，既能接收脊髓傳來的疼痛信號(hào)，又能向杏仁核、丘腦等情緒和感覺中樞傳遞信息，這種分布式結(jié)構(gòu)讓它們成為調(diào)控疼痛的 “樞紐”。

研究的突破口，來自一個(gè)人人都可能有過的體驗(yàn)：餓到極致時(shí)，連平時(shí)明顯的疼痛都會(huì)變淡。團(tuán)隊(duì)順著這個(gè)線索驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，不僅饑餓，口渴、面對(duì)天敵氣味（如狐貍尿提取物 TMT）的恐懼，甚至只是處于曾經(jīng)歷過電擊的環(huán)境中，都能顯著抑制慢性疼痛——24 小時(shí)禁食的小鼠，對(duì)炎癥性疼痛的舔爪時(shí)間減少 40%，對(duì)神經(jīng)損傷導(dǎo)致的機(jī)械敏感閾值提升近 3 倍；注射脫水劑引發(fā)口渴后，小鼠的慢性疼痛反應(yīng)同樣大幅減弱。背后的關(guān)鍵，是大腦會(huì)在這些 “緊急生存需求” 下釋放神經(jīng)肽 Y（NPY）：NPY 就像一把鑰匙，精準(zhǔn)結(jié)合 Y1R 神經(jīng)元上的受體，直接抑制其過度活躍，從而暫時(shí) “關(guān)閉” 疼痛信號(hào)。用藥物阻斷 Y1R 后，饑餓、恐懼的止痛效果立刻消失，證明這條通路是身體天然的 “疼痛調(diào)節(jié)器”。

為了確認(rèn) Y1R 神經(jīng)元的核心作用，研究人員做了兩組關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)：給正常小鼠注射藥物抑制 Y1R 神經(jīng)元，原本會(huì)因炎癥或神經(jīng)損傷表現(xiàn)出的慢性疼痛行為（如舔爪、回避觸碰）顯著減輕；反之，用化學(xué)遺傳技術(shù)激活健康小鼠的 Y1R 神經(jīng)元，即使沒有受傷，小鼠也會(huì)出現(xiàn)類似慢性疼痛的癥狀——對(duì)輕微觸碰過度敏感、主動(dòng)回避特定環(huán)境，甚至表現(xiàn)出焦慮樣行為。這說明，Y1R 神經(jīng)元的活動(dòng)不僅是疼痛的 “旁觀者”，更是慢性疼痛狀態(tài)的 “驅(qū)動(dòng)者”。

更令人興奮的是，這個(gè)發(fā)現(xiàn)還解決了疼痛治療的一大難題：過去醫(yī)生只能靠患者主觀描述判斷疼痛程度，而 Y1R 神經(jīng)元的活躍度可作為客觀生物標(biāo)志物，通過監(jiān)測其鈣信號(hào)，就能量化慢性疼痛的嚴(yán)重程度，避免 “病人喊痛、醫(yī)生無據(jù)可依” 的困境。同時(shí)，Y1R-NPY 通路也成為全新藥物靶點(diǎn)：相比可能成癮的阿片類藥物，針對(duì)這條通路的藥物能精準(zhǔn)抑制慢性疼痛，且不會(huì)影響急性疼痛的保護(hù)作用（比如仍能對(duì)燙傷快速反應(yīng)）。

此外，研究還為行為療法提供了神經(jīng)學(xué)依據(jù)——運(yùn)動(dòng)、冥想能緩解疼痛，或許正是通過調(diào)節(jié) NPY 釋放，間接抑制了 Y1R 神經(jīng)元的過度活躍。

這項(xiàng)研究徹底改變了我們對(duì)疼痛的理解：它不再是被動(dòng)的神經(jīng)反應(yīng)，而是大腦可根據(jù)生存優(yōu)先級(jí)主動(dòng)調(diào)節(jié)的動(dòng)態(tài)過程。未來，我們或許能通過 “藥物 + 行為干預(yù)” 的組合策略，讓 Y1R 神經(jīng)元恢復(fù)正常活性——比如用靶向藥物增強(qiáng) NPY 信號(hào)，配合規(guī)律飲食、正念訓(xùn)練調(diào)節(jié)身體狀態(tài)，幫助慢性疼痛患者 “校準(zhǔn)” 大腦的疼痛警報(bào)。對(duì)那些長期被疼痛糾纏的人來說，這不僅是一項(xiàng)科學(xué)突破，更是重新掌控生活的希望。（生物谷Bioon.com）

參考文獻(xiàn)：

Goldstein, N., Maes, A., Allen, H.N. et al. A parabrachial hub for need-state control of enduring pain. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09602-x