抗抑郁藥物研發聚焦于開發新一代能夠快速緩解癥狀的藥物。然而，作為速效抗抑郁藥原型的氯胺酮，為何在藥物被清除數天后仍能維持癥狀緩解以及重復給藥如何實現更持久的治療效果，目前仍不清楚。近日，馬里蘭大學Todd D. Gould在Neuron發表相關研究論文。本文基于元可塑性（即突觸“啟動”）的原理提出一個理論框架：速效抗抑郁藥通過“啟動”突觸使得后續給藥能夠引發更強的可塑性反應。在此框架下，作者闡述了氯胺酮的藥代動力學與持續抗抑郁藥效動力學之間的間接關系，揭示了一種可被利用以精細調節治療效果的給藥模型。本文還探討了抗抑郁藥物療法所激活的可塑性機制，如何與抑郁癥相關情境條件（如壓力和心理治療）所誘導的“啟動”效應相互重疊，這為利用新興的啟動劑（例如裸蓋菇素等迷幻劑）開發創新治療策略提供了理論基礎。

氯胺酮和右氯胺酮能快速緩解抑郁，單次給藥后數小時起效且療效常在藥物清除后仍持續數天至數周。它不僅對難治性抑郁癥有效，還可能用于雙相障礙、焦慮、PTSD等多種精神疾病。然而，其藥效持久遠超藥物半衰期的機制一直不明。本文提出“突觸啟動”假說：氯胺酮并非直接修復大腦，而是像“點火開關”一樣，激活突觸可塑性機制，使大腦進入一種易響應狀態。這種狀態在藥物清除后仍持續存在，使神經網絡對后續刺激（如下一次給藥或心理治療）更敏感，從而解釋其長效和累積效應。該框架還揭示，給藥間隔、環境因素（如壓力或心理支持）均可影響“啟動”效果。合理設計間歇給藥方案或結合積極情境干預，可增強療效，尤其對反應不佳者。此外，這一機制也適用于其他促可塑性藥物（如裸蓋菇素）。總之，“突觸啟動”為優化氯胺酮治療策略、提升抗抑郁療效提供了新視角，也為未來藥物研發開辟了新路徑。

刺激的時機、強度和頻率會顯著影響大腦突觸的反應。研究表明，特定模式的刺激（如電活動、壓力或藥物）可“啟動”突觸，使其在后續對相同或不同刺激產生更強或更弱的響應，這種效應可持續數小時至數天。NMDA受體是這一過程的關鍵調控者，能通過同突觸或異突觸方式改變突觸可塑性能力。這種“突觸啟動”機制不僅參與學習記憶也影響神經網絡穩定性。因此，在治療可塑性異常相關疾病（如抑郁癥）時，必須重視治療刺激（如藥物、電刺激）的時間和空間模式，以優化療效。

基礎研究發現，突觸增強存在“倒U型”劑量-反應關系：刺激過少無效，過多反而逆轉增強效果。同時，兩次刺激之間的間隔至關重要，適當延長間隔可顯著提升第二次的增強效果，說明突觸需要時間“啟動”和準備。這一原理提示，氯胺酮等促可塑性抗抑郁藥也應遵循類似規律：給藥過頻可能削弱療效，而合理拉長給藥間隔，可利用“突觸啟動”機制，最大化其抗抑郁效應。因此，優化間歇性給藥方案的關鍵，在于把握藥物的啟動效應與時間窗口，避免過度干預反而抑制可塑性。

研究表明，氯胺酮的抗抑郁效果受給藥時間和劑量模式的顯著影響。其作用機制符合經典的BCM可塑性模型：通過“啟動”突觸，持久改變大腦對后續刺激的響應能力，從而逆轉抑郁癥中的“突觸僵化”。這一框架提示，理想的治療應適度啟動可塑性，過頻或過量給藥反而可能升高增強閾值，削弱療效。因此，優化間歇性給藥間隔至關重要。該原理已成功指導重復經顱磁刺激等物理治療，也為氯胺酮等藥物的精準使用提供了新思路：結合個體化腦刺激，可協同增強療效。總之，將突觸啟動與BCM模型結合，為設計更高效、個性化的抗抑郁治療方案提供了理論基礎和實用路徑。

總結

氯胺酮目前仍在多項臨床試驗中被研究以評估其在治療其他精神疾病（如物質使用障礙、強迫癥等）情緒癥狀方面的療效。在如此多樣的生理條件下評估氯胺酮的治療作用，凸顯了闡明其精神藥理學機制的緊迫性，而這可能需要新的給藥策略才能有效。在啟動劑藥理學的背景下，優化給藥頻率與優化劑量水平同等重要。簡而言之，將突觸啟動原理與啟動劑藥理學相結合，預示著生物、突觸及分子精神病學領域將迎來一個未來，能夠開發出更快速、更安全、更有效地治療抑郁癥狀的個性化療法。

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https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.09.010