根據上述臨床特征，在大規模流行時，診斷不困難。但散在發生時，須與口蹄疫、皰疹性咽頰炎、風疹等鑒別：
（1）口蹄疫由口蹄疫病毒引起，目前有7個血清型、65個亞型。主要侵犯豬、牛、馬等家畜。對人雖然可致病，但不敏感。一般發生于畜牧區，成人牧民多見，四季均有。口腔粘膜疹易融合成較大潰瘍，手背及指、趾間有疹子，有癢痛感。
（2）皰疹性口炎四季均可發病，以散在為主。一般無皮疹，偶爾在下腹部可出現皰疹。
（3）皰疹性咽頰炎，可由coxa組病毒引起，病變在口腔后部；如扁桃體、軟腭、懸雍垂，很少累及頰粘膜、舌、齦。不典型、散在性hfmd很難與出疹發熱性疾病鑒別，須做病原學及血清檢查。
醫生通常能根據病人的年齡、病人或家長的訴說的癥狀，及檢查皮疹和潰瘍來鑒別手足口病和其他原因所致的口腔潰瘍。可將咽拭子或糞便標本送至實驗室檢測病毒，但病毒檢測需要2－4周才能出結果，因此醫生通常不提出做此項檢查。依據流行病學資料、臨床表現、實驗室檢查、確診時須有病原學的檢查依據。（實習編輯：宋宇）
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