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心肺疾病對肺栓塞的影響 黃茂  江蘇省人民醫(yī)院

心房顫動(房顫)在人群中的患病率正在不斷增高,將成為新世紀(jì)心血管疾病中一大新的流行疾病。盡管有關(guān)房顫的基礎(chǔ)、臨床研究近年來都有很大進(jìn)步,但迄今為止,在房顫的有效治療上仍存在著很多問題,尤其是如何在高危人群中采取措施預(yù)防它的發(fā)生可謂基本空白。縱然近年來不斷有高血壓、心衰等大型臨床試驗結(jié)果發(fā)表,但從未把房顫的發(fā)生列為預(yù)設(shè)終點進(jìn)行觀察。

近年來,相繼在基礎(chǔ)研究及大型臨床試驗的回顧性分析中發(fā)現(xiàn),有一類與心律失常似不相干的藥物──腎素血管緊張素系統(tǒng)(ras)抑制藥物,包括acei及arb可能與預(yù)防房顫的發(fā)生及復(fù)發(fā)顯著相關(guān),這一發(fā)現(xiàn)不僅具有很大的臨床實踐意義,更具有重要的理論研究價值。

動物實驗啟示

2000年nakashima在狗的實驗研究中發(fā)現(xiàn),坎地沙坦可預(yù)防快速心房起搏引起隨后心房不應(yīng)期的縮短,后者可能是房顫發(fā)生的重要基礎(chǔ)。試驗中反復(fù)間斷高頻心房起搏(800次/分),測定心房有效不應(yīng)期(aerp),刺激前靜脈滴注血管緊張素ii或生理鹽水,停止起搏后均引起了aerp顯著縮短(p<0.01);如刺激前滴注坎地沙坦,起搏中止后aerp無顯著縮短。

2003年kumagai等又用連續(xù)起搏狗右心房(400次/分)5周誘發(fā)房顫,起搏前1周先用坎地沙坦(10mg/kg/d)或安慰劑,連續(xù)共6周,結(jié)果發(fā)現(xiàn),arb組比安慰劑組平均房顫持續(xù)時間顯著縮短(411±301秒對l333±725秒,p<0.01),同時arb組心肌間質(zhì)纖維化積分顯著低于安慰劑組(p<0.001)。

臨床試驗再現(xiàn)

臨床上最早的觀察來源于trace試驗中的回顧性分析(circulation 1999),在急性心肌梗死伴心功能不全患者中,隨機(jī)用群多普利與安慰劑對照治療2~4年,發(fā)現(xiàn)經(jīng)acei治療者新發(fā)房顫減少了55％(p<0.05)。對solvd試驗中部分病例的回顧性分析(374例)也證明,在心衰患者中,經(jīng)依那普利治療,3年內(nèi)房顫的發(fā)生顯著低于安慰劑組(5.4％對24％,p<0.0001)(circulation 2003)。

有關(guān)arb在房顫預(yù)防中的研究似更有價值,madrid等在154例持續(xù)房顫>7天患者中,隨機(jī)分二組分別給予胺碘酮或胺碘酮加依貝沙坦治療。在復(fù)律為竇性后(藥物或電擊),繼續(xù)上述治療共12個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療組房顫復(fù)發(fā)率顯著低于單純胺碘酮治療者(55.91％對79.52％,p=0.007),而二組在房顫病因、相關(guān)因素及房顫持續(xù)時間等方面并無差異,二組血壓水平也無顯著差異。

另一項有關(guān)氯沙坦高血壓患者生存研究(life)中,9193例合并左室肥厚的高血壓患者分別用氯沙坦或阿替洛爾為主治療,經(jīng)4.8年隨訪發(fā)現(xiàn),除氯沙坦顯著降低綜合終點(心血管死亡、卒中、心肌梗塞)發(fā)生外,對卒中發(fā)生的降低尤為顯著。事后的回顧分析發(fā)現(xiàn),在4.8年中,氯沙坦組新發(fā)生房顫者顯著低于阿替洛爾組(6.8/1000病人-年對10.1/1000病人-年),新房顫的發(fā)生降低了33％(p<0.001),且這一作用獨(dú)立于其他危險因素,而新發(fā)房顫患者在隨后發(fā)生心血管事件者較竇性者顯著增加,其中腦卒中增加約3倍,心衰住院增加約5倍(jacc 2005)。

無獨(dú)有偶,在一項纈沙坦治療心力衰竭的研究(val-heft)中,5010例ⅱ-ⅳ級心衰患者,分別用纈沙坦與安慰劑對照治療,平均觀察2.5年,纈沙坦組病死率和病殘率聯(lián)合終點危險較安慰劑組降低,而隨后的回顧性分析也發(fā)現(xiàn),arb組2.5年中房顫發(fā)生率顯著較低,較安慰劑組降低35％,分別為5.27％和7.86％(p=0.0002)。

預(yù)防機(jī)制推斷

上述研究結(jié)果顯示,在這些互不相關(guān)的臨床研究中,不同疾病人群中都重復(fù)出現(xiàn)了同一現(xiàn)象,即ras抑制藥物的長期應(yīng)用使這些疾病人群中房顫的新發(fā)或復(fù)發(fā)顯著減少。與此同時,相關(guān)的以機(jī)制為目的的基礎(chǔ)研究也緊緊跟上。目前有學(xué)者認(rèn)為,這類藥物在上述人群中降低房顫發(fā)生及復(fù)發(fā)的有益作用主要與其改善心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重塑機(jī)制有關(guān),即減少了心房在持續(xù)高頻電激動后心肌有效不應(yīng)期的持續(xù)縮短,保持了正常的不應(yīng)期頻率適應(yīng)機(jī)制,避免或減輕了心房電重構(gòu)的形成;同時,ras的抑制可顯著降低心房結(jié)構(gòu)重塑的發(fā)生,其中尤以對心房間質(zhì)纖維化的抑制最為重要。早在30年前人們即己發(fā)現(xiàn)房顫患者有心房肌纖維組織增生的現(xiàn)象(bhj 1972),但對它的臨床意義(包括因果關(guān)系)不甚明了。此后的研究業(yè)已證明,心房間質(zhì)纖維增生可能使心房內(nèi)傳導(dǎo)延緩,并使心房電活動的異質(zhì)性增加,促進(jìn)了房顫的發(fā)生。上述kumagai的實驗研究進(jìn)一步證明了二者的關(guān)系。

不論電重構(gòu)或結(jié)構(gòu)重塑孰主孰副,二者共同且重要的介導(dǎo)者是血管緊張素ⅱ(aⅱ)。研究證明,心力衰竭、高血壓、瓣膜疾病及引起心房內(nèi)壓力持續(xù)增高的狀態(tài)均可使心房肌局部血管緊張素轉(zhuǎn)換酶表達(dá)水平增高,并伴有at1受體mrna上調(diào),從而大大增強(qiáng)了aⅱ在心房水平的作用(jacc 2000,circulation 2000)。就電重構(gòu)而言,aⅱ可增加心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷,而后者正是導(dǎo)致房顫對心房肌電重構(gòu)的重要機(jī)制,ras抑制藥物對心房電重構(gòu)的抑制可能即與預(yù)防心肌鈣超負(fù)荷作用有關(guān)(circulation 2000)。結(jié)構(gòu)重塑則可能與aⅱ刺激成纖維細(xì)胞的膠元合成及降低膠元酶活性有關(guān),其相應(yīng)的信號傳遞過程也已部分得到闡明。

此外,ras抑制藥物的下列作用也可能對房顫預(yù)防有意義,如降壓、心室肥厚消退、舒張功能改善、交感能作用抑制等。

acei與arb的臨床作用都與ras的抑制有關(guān),但二者在作用機(jī)制上并不完全相同,acei在房顫預(yù)防中由于其臨床及實驗研究證據(jù)較少,其確實作用尚需更多研究的支持,ihara等研究發(fā)現(xiàn),心房肌chymase活性較心室肌顯著為高,可能大大減弱了acei的局部作用。

arb/acei不是抗心律失常藥,trace、life、val-heft等研究中有關(guān)房顫有益作用來源于大型臨床試驗中的回顧性分析,并非預(yù)設(shè)終點的結(jié)論,因此要確立它們在房顫預(yù)防中的地位尚需作更進(jìn)一步的深入研究。但是,上述現(xiàn)象不約而同的重復(fù)出現(xiàn)以及試驗、基礎(chǔ)研究的高度一致性無疑具有重要意義,必須引起我們的充分重視。

最近,有關(guān)國際大型臨床試驗也開始把房顫的發(fā)生納入為預(yù)設(shè)的預(yù)后終點進(jìn)行觀察。現(xiàn)有的資料提示,這類藥物對房顫的一級及二級預(yù)防可能均有裨益,即arb/acei的長期應(yīng)用可能在高血壓、心室肥厚或心衰患者中減少房顫發(fā)生(一級預(yù)防);對已有房顫的復(fù)律后患者,arb與抗心律失常藥的聯(lián)合應(yīng)用可減少房顫的復(fù)發(fā)(二級預(yù)防)。正如我們已經(jīng)看到的,一類非抗心律失常藥物可能對心律失常的治療、預(yù)防十分有益,這無疑將成為心律失常治療學(xué)中的一大亮點,同時也是這類藥物治療譜中另一個新的增長點。（實習(xí)編輯：小鹿）