卡格列凈（Canagliflozin）、達(dá)格列凈（Dapagliflozin）與恩格列凈（Empagliflozin）是目前全球范圍內(nèi)上市的三種鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運體-2（SGLT-2）抑制劑類降糖藥，該類藥物通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收而降低血液中的葡萄糖水平，達(dá)到治療2型糖尿病的作用。此外，該類藥物又因不依賴胰島素的分泌與作用水平，對各階段的2型糖尿病均有治療效果。

阿斯利康（AZD）與百時美施貴寶（BMS）的達(dá)格列凈雖然早于卡格列凈在歐洲上市，也早于卡格列凈啟動NDA的申報工作，但FDA于2012年1月要求AZD與BMS補充相關(guān)的臨床試驗數(shù)據(jù)，從而使達(dá)格列凈失去了美國SGLT-2市場首入者的地位及優(yōu)勢，并將之拱手讓給了強生制藥的卡格列凈。卡格列凈也不負(fù)重望，于2013年成功上市。其單方（商品名：Invokana）及其與二甲雙胍的復(fù)方制劑（商品名：Invokamet）在2015年即實現(xiàn)了重磅炸彈級別的銷售額（13.08億元）。

然而2016年以來，卡格列凈不僅未保持已有的增長勢頭，反而連續(xù)受挫（圖1）。另據(jù)強生制藥于2017年11月初發(fā)表的本年第3季度10-Q報告，卡格列凈（包括單方與復(fù)方）在2017年第3季度與前3季度總銷售額分別為2.65億美元與8.44億美元，較2016年同期分別下降19.21%與18.53%，其中2017年第3季度的銷售額已被達(dá)格列凈所趕超。

此外，雖然勃林格殷格翰暫時未在其財務(wù)報告中披露與恩格列凈銷售額有關(guān)的信息，但有數(shù)據(jù)顯示，2016年恩格列凈系列產(chǎn)品的銷售額達(dá)8.59億美元，同比增長162.96%，今年有望突破10億美元大關(guān)。

圖1 2015年至今各季度的卡格列凈與達(dá)格列凈銷售額

數(shù)據(jù)來源：強生公司與AZD的各季度財務(wù)報告/報表

卡格列凈（Canagliflozin）

強生公司在其2017年第3季度的10-Q報表中將卡格列凈銷售額的下滑原因歸結(jié)為價格的持續(xù)走低與競品帶來的壓力。但2017年前3季度的10-Q報表連續(xù)披露了與卡格列凈所致?lián)p傷相關(guān)的法律訴訟，訴訟內(nèi)容包括卡格列凈所致腎臟損傷、酮酸中毒與截肢。訴訟數(shù)量較第2季度增加300件，共計1100件。如果上述訴訟無法得到妥善解決，則可能會影響卡格列凈的銷售額。

雖然訴訟壓力巨大，但FDA依然在今年2月批準(zhǔn)卡格列凈在其說明中添加與二甲雙胍+西格列汀聯(lián)合用藥的有效性信息。此外，今年 6月公布的CANVAS大規(guī)模臨床試驗證實了卡格列凈可顯著降低2型糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險。這些消息都為卡格列凈扭轉(zhuǎn)不利的市場局面提供了動力。

除開致?lián)p訴訟外，強生公司還在其10-Q報表中披露，自2017年7月以來，該公司針對多家在卡格列凈專利到期前即提交ANDA的仿制藥生產(chǎn)商提出了專利侵權(quán)訴訟，被訴對象包括Apotec、Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.、Sandoz與Teva在內(nèi)的10余家仿制藥生產(chǎn)商。仿制藥廠家的虎視眈眈對強生公司來說不是好事，但也從側(cè)面證實了卡格列凈的市場價值。

在中國，卡格列凈已經(jīng)完成了上市前臨床試驗，并已遞交上市申請（JXHS1600054與JXHS1600055），而卡格列凈與達(dá)格列凈的兒童臨床試驗申請也于2017年9月28日被CDE納入優(yōu)先審評。

但卡格列凈在中國的發(fā)展也不是一帆風(fēng)順，其專利保護(hù)壁壘構(gòu)筑與維護(hù)就屢屢受挫。首先化合專利申請CN 200480022007.8被駁回，而晶型專利CN 200780043154.7于2015年3月被宣告無效。不過，化合物與晶型專利尚有多項分案申請?zhí)幱趯嵸|(zhì)審查階段，而晶型專利原案在國家知識產(chǎn)權(quán)局登記的法律狀態(tài)仍然是“授權(quán)”，說明專利申請人（田邊三菱制藥）已經(jīng)提出了上訴。

截止2017年11月底，共有30余家國內(nèi)企業(yè)獲得了卡格列凈的臨床試驗許可，然而只有江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上公示了相關(guān)臨床試驗，登記號為CTR20170659，首次公示信息日期為2017年11月3日。

達(dá)格列凈（Dapagliflozin）

阿斯利康的達(dá)格列凈先后于2012年與2014年在歐洲與美國上市，其銷售額在2015年僅為4.92億美元。然而2016年以來，在卡格列凈銷售額出現(xiàn)下滑的同時，達(dá)格列凈的銷售額卻保持了良好的增長勢頭，兩者差距逐漸縮小。2017年第3季度，達(dá)格列凈以2.85億美元的全球銷售額趕超卡格列凈，改寫了SGLT-2市場的競爭格局（圖1）。

在新興市場，達(dá)格列凈2017年前3季度的銷售額為1.60億美元，同比增長74%，這意味著達(dá)格列凈順利進(jìn)入更多國家及地區(qū)市場。2017年3月，達(dá)格列凈單方成為首個在中國上市的SGLT-2抑制劑類降糖藥，商品名Forxiga（安達(dá)唐）。截至發(fā)稿之日，達(dá)格列凈片已在黑龍江與重慶兩地中標(biāo)，中標(biāo)價約為16元/片。

在美國，達(dá)格列凈2017年前3季度的銷售額為3.39億美元，同比增長4%。此前，阿斯利康為了推廣達(dá)格列凈，針對低收入或無醫(yī)保的人群開展了可“可支付項目”（affordability programmes），從而影響了達(dá)格列凈的銷售額增長速度。2017年第3季度，阿斯利康對該項目的具體細(xì)節(jié)進(jìn)行了調(diào)整，因此達(dá)格列凈的增長率有所復(fù)蘇。此外，CANVAS試驗結(jié)果的公布，也驗證了SGLT-2抑制劑在降低2型糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險中所潛在的作用，從而使得SGLT-2抑制劑可以不斷搶食其他類別降糖藥的市場份額。

在歐洲，達(dá)格列凈2017年前3季度的銷售額為1.71億美元，同比增長26%，在同類產(chǎn)品中銷售額最高。在日本，達(dá)格列凈2017年前三季度的銷售額為3100萬美元（歸合作方小野制藥）。

就其心血管作用而言，評價達(dá)格列凈降低2型糖尿病患者心血管風(fēng)險的國際多中心DELARE臨床試驗尚在進(jìn)行中（包括中國的CTR20150102），預(yù)期將于2018年下半年獲得完全的分析結(jié)果。達(dá)格列凈在1型糖尿病治療中潛在的作用也格外引人矚目。

達(dá)格列凈的化合物中國專利CN03811353.8與藥用丙二醇水合物晶型中國專利CN200780024135.X分別將于2023年5月與2027年6月到期，盡管如此，已有20余家國內(nèi)企業(yè)獲得了達(dá)格列凈的中國臨床試驗許可，但無國內(nèi)企業(yè)公示臨床試驗信息。

恩格列凈（Empagliflozin）

恩格列凈是勃林格殷格翰公司與禮來公司合作開發(fā)并生產(chǎn)銷售的新型SGLT-2抑制劑，也是首個以及唯一個獲FDA批準(zhǔn)可降低2型糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險的口服降糖藥。雖然勃林格殷格翰公司未在其財務(wù)報告中披露與恩格列凈相關(guān)的市場數(shù)據(jù)，但禮來公司的2017年第3季度10-Q報表指出，2017年第3季度與前3季度，恩格列凈系列產(chǎn)品的銷售額分別為1.27億美元與3.04億美元，分別較2016年同期增長167.79%與141.89%。

恩格列凈化合物中國專利CN201310414119.9與藥用晶型中國專利CN200680011591.6分別將于2025年3月與2026年5月到期。勃林格殷格翰與30余家國內(nèi)企業(yè)獲得了恩格列凈在中國的臨床試驗許可，但僅有勃林格殷格翰進(jìn)入了臨床試驗公示階段。

總結(jié)

SGLT-2抑制劑類降糖藥通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，降低血漿內(nèi)的葡萄糖水平，從而實現(xiàn)控制血糖的目的。雖然這一特殊的作用機制會使SGLT-2抑制劑引發(fā)生殖泌尿道感染、酮酸中毒與截肢等特有的不良反應(yīng)，但嚴(yán)重不良反應(yīng)較為罕見，而其低血糖的發(fā)病率低于其他降糖藥。此外，抑制葡萄糖的重吸收，也使SGLT-2抑制劑在控制2型糖尿病患者血糖的同時降低其體重，并改善諸多2型糖尿病相關(guān)的風(fēng)險因子。而卡格列凈、達(dá)格列凈與恩格列凈在上市后不久即被英國臨床優(yōu)化研究院（NICE）納入2型糖尿病的治療指南，這是對該類藥物良好的成本-效益特征的充分肯定。

FDA批準(zhǔn)的首個SGLT-2抑制劑卡格列凈在上市后第2年即實現(xiàn)了10億美元的銷售額，然而2016與2017年的銷售額持續(xù)走低，很有可能被達(dá)格列凈與恩格列凈所趕超。但其有效性在多項大規(guī)模臨床試驗中得到了充分驗證，而臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)也為達(dá)格列凈與恩格列凈的臨床用藥監(jiān)測及以后續(xù)新型SGLT-2抑制劑的開發(fā)提供了寶貴的經(jīng)驗。至于以后能否扭轉(zhuǎn)不利的市場局面，就取決于強生公司采用的銷售策略與后續(xù)臨床試驗的數(shù)據(jù)支持了。

主要參考文獻(xiàn)：

[1] 相關(guān)公司的財務(wù)報表/報告

[2] Deeks ED, Scheen AJ. Canagliflozin: A Review in Type 2 Diabetes. Drugs. 2017 Sep;77(14):1577-1592.

[3] Dandona P, Mathieu C, Phillip M, Hansen L, Griffen SC, Tschöpe D, Thorén F, Xu J, Langkilde AM; DEPICT-1 Investigators. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week results from a multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Nov;5(11):864-876.

附表1 已上市的SGLT-2抑制劑類降糖藥

附表2 已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗的SGLT-2抑制劑

作者簡介

向飛，中山萬漢制藥有限公司信息部經(jīng)理，長期從事藥學(xué)信息調(diào)研工作，擅長藥物藥理毒理、臨床試驗文獻(xiàn)的翻譯與整理，藥物專利檢索與分析以及國外制藥公司財務(wù)報告的分析。