藥品說明書，是指導臨床合理用藥的重要依據，是反映藥品安全有效性信息的重要載體，是指導醫師開具處方和患者用藥的具有法律效力的文本。而美國FDA，作為最具權威的藥品監督管理部門，一直以來都對藥品說明書十分重視，那么，美國藥品說明書如何查詢？其說明書內容都包含哪些？其規范到達了什么程度？其修訂又是如何進行？今天，我們就一起閑談下在美國FDA監管下的藥品說明書，到底是個什么樣子！

如何查找美國藥品說明書

☆ 美國FDA網站

官方網站網址http://www.fda.gov/，進入網站后，選擇Drugs模塊，然后點擊Find Information about a Drug，進入Drugs@FDA 數據庫，輸入藥品名稱或者活性成分即可查詢由FDA批準的藥品的相關信息，包括藥品的審批歷史、治療等效性等，特別是藥品說明書(label information)，在藥品說明書的左側有一欄是Action Date，FDA對于Action Date的解釋是：The action date tells when an FDA regulatory action, such as anoriginal or supplemental approval, took place。

圖1：美國FDA網站藥品說明書查詢方式舉例

☆ 美國國立醫學圖書館的網站

官方網站網址：http://www.nlm.nih.gov/，進入網站后，點擊右側的Learn about drugs，進入該頁面后，點擊Dailymed模塊，該數據庫主要是提供處方藥的信息，點擊進入后，輸入藥品名稱或者活性成分即可獲得藥品說明書，與FDA網站獲得的說明書內容相同。由于美國國立醫學圖書館只是一個藥品信息的發布機構而不是藥品審批機構，因此，該網站獲得的藥品說明書沒有像FDA中Action Date一樣的日期，但是在說明書的末尾處有一項上市起始日期，在網頁的最下方也有一項網頁的更新日期。

圖2：美國國立醫學圖書館藥品說明書查詢方式

美國藥品說明書內容有哪些項目組成？

FDA規定藥品說明書由要點(Highlights)、目錄(Contents)和全處方資料(Full Prescribing Information，FPI) 3部分組成，而FPI又包括17個項目，每個項目有固定編號，具體如下：

Boxed Warning黑框警告(部分藥物嚴重副作用)

1. Indications and Usage 適應癥與用途

2. Dosage and Administration 用量與用法

3. Dosage Forms and Strengths 劑型與規格

4. Contraindications 禁忌證

5. Warnings and Precautions 注意事項

6. Adverse Reactions 不良反應

7. Drug Interactions 藥物相互作用

8. Use in Specific Populations 特殊人群用藥

9. Drug Abuse and Dependence 藥物濫用和依賴性(部分藥品無)

10. Overdosage 用藥過量

11. Description 性狀(含化學名稱，分子式，分子量，結構式，理化性質)

12. Clinical Pharmacology 臨床藥理學

13. Nonclinical Toxicology 非臨床毒理學

14. Clinical Studies 臨床研究

15. References 參考(部分藥品無)

16. How Supplied/Storage and Handling 包裝與貯藏

17. Patient Counseling Information 患者咨詢信息

圖3：美國藥品說明書舉例

部分關鍵內容簡單介紹

☆ Boxed Warning 黑框警告

黑框警告是美國藥品說明書中的一個重要特點，在說明書中可能有兩處黑框警告：一個是Highlights中的黑框警告，通常包括黑框警告、近期說明書變更情況、適應證、用法用量、禁忌證、不良反應、警告和注意事項等，其內容精煉，可使醫師迅速了解藥品的相關重要信息；另一個是說明書正文中的黑框警告，其內容是概要中黑框警告的摘要，但并不是簡單的重復。醒目、突出且多處重申的黑框警告既有效地傳達了重要的安全性信息，又很好地對專業人員和患者起到了提醒用藥風險的警示作用。在藥品上市后，美國FDA會對藥品的安全監管實行嚴密的管理程序，所有的不良反應均要報告FDA藥物安全辦公室。當藥品出現非預期的嚴重不良反應，提示風險大于獲益時，FDA將要求藥品生產企業修訂說明書和標簽相關的警示語內容，或者添加黑框警告等以限制其使用，甚至要求從市場上撤銷或召回藥品。

圖4：美國藥品說明書Highlights中的黑框警告舉例

☆ Indications and Usage 適應癥與用途

該項目占據美國FDA規定的處方藥說明書17個項目的首位，是醫生為患者選擇有效藥物的重要依據，主要包括下列資料(如果列出的情況合適)：

① 如果某藥僅同主要治療方式(例如飲食、外科手術、改變行為或其他藥物)聯合用于適應癥，應說明那種藥物是用作主要治療方式的輔助手段。

② 如果獲得的證據，僅僅在選擇的較大人群的亞群(例如輕微疾病的患者或特殊年齡組的患者)中，支持藥品或生物制品的安全性和有效性，或如果適應癥是根據21 CFR 314.510或601.41項下的替代終點批準的，應簡要描述藥品應用的限制和任何預期臨床受益的不確定性，并說明參考Clinical Studies項對所獲證據的討論。

③ 如果特殊的試驗對需要某藥患者的選擇或監測是必要的(例如微生物敏感性試驗)，應說明這種試驗的特點。

④ 如果應用限制或預期臨床受益不確定性與推薦的給藥間隔、適當的治療持續時間(如果這種治療應受限制)或任何劑量調整有關，應簡要描述這種資料，并說明參考Dosage and Administration項更詳細的資料。

⑤ 如果從安全性考慮以至于該藥應保留用于特殊概況(例如其他藥物難治的病例)，應列出這種信息的說明。

⑥ 如果有在長期用藥之前必須滿足特殊條件(例如特定患者在短期試驗中對藥物反應性的論證)，應說明這種條件；或者，如果長期使用的適應癥與短期使用不同，應說明各自使用的特殊條件。

圖5：美國藥品說明書中Indications and Usage舉例

☆ Clinical Pharmacology臨床藥理學

該項目主要由下列序號小項組成：12.1 作用機制、12.2 藥效學和12.3 藥動學。此外，如果合適，應使用下列標準小項：12.4 微生物學、12.5 藥物基因組學。有的時候為傳遞不適于在12.1到12.5范圍內的重要臨床藥理學發現，在12.5之外另加小項可能合適，應給予另加小項從12.6開始的固定序號。另加小項的一個例子是“12.6治療藥物監測”，可依據暴露量和藥效學(PD)反應進行治療藥物監測。如果治療藥物監測對安全和有效使用藥物重要并且是患者治療管理的一部分，應設單獨小項，描述提供治療藥物監測依據的資料。而為個體化給藥的治療藥物監測的應用應包括在Dosage and Administration項目中。在每小項內，對各自單獨的論題可單列標題，在這些標題下的單獨論題又可使用小標題，這種標題和小標題的使用有助于組織資料。

細密的美國藥品說明書是如何規范化的？

美國藥品說明書內容的細致與全面，是各國學習的榜樣，而針對藥品說明書的主要法規，是《聯邦法規匯編》(Code of Federal Regulation，CFR)，CFR第21章201部分系處方藥、非處方藥和特殊藥品等標識的系統規定，具體囊括7個部分。FDA對不同類別藥品標識有不同要求，不僅能夠提升監管效率，又充分減少藥品警示缺陷，規范藥品市場秩序。其中，21CFR于201部分第56條中對人用處方藥和生物制品說明書作出如下原則性規范：

① 說明書必須包含安全有效使用藥物所需重要科學信息的摘要。

② 說明書必須具備知識性和準確性，既沒有宣傳的語氣也沒有虛假或誤導性質。當新信息可用并導致原版標識變得不準確、虛假或誤導，說明書必須更新。

③ 說明書必須以人體試驗數據為基礎。如果安全性證據不足或缺乏足夠的有效性證據，不能進行用藥聲稱或建議。

另外，為保證藥品說明書實用規范，FDA還出臺了一系列不具法律強制性的行業指南，包括《人用處方藥和生物制品說明書的不良反應部分形式和內容規范化指南》、《人用處方藥和生物制品說明書的臨床藥理作用部分形式和內容規范化指南》、《人用處方藥和生物制品說明書的用法用量部分形式和內容規范化指南》等文件。這些指南幾乎囊括說明書的各個項目，對美國處方藥說明書提供原則性框架和建議，詳細指導說明書各部分的格式和內容，既能確保不致遺漏安全有效性資料，又能使資料清楚易懂，對減少藥品警示缺陷具有重要意義。

美國藥品說明書又是如何修訂的？

美國藥品說明書的修訂，主要集中于《食品藥品管理法修正案》(FDAAA)。FDAAA TITLE IX第901部分規定藥品說明書的常規修訂程序，系統包括以下步驟：在藥品整個生命周期中，一旦衛生和公共服務部部長意識到新安全信息可用，并且認為標識中應當包含此信息，部長會迅速通告負責人或已被批準的申請人；負責人必須在30日之內回復，此回復包括提交修訂補充，以反映新的安全信息，包括更改黑框警告、禁忌、警告、注意事項或不良反應。如果負責人認為藥品標識變化不必要，需要提交一份聲明，詳細說明理由；部長收到這樣的聲明，應及時審查并作出反應；如果部長不同意聲明，應在通知后30日內發起討論標識修訂是否反映新安全信息，如果答案是肯定的，需要修訂其內容；討論得出結論15天內，部長認為新安全信息適當，則發布修訂命令；收到命令5天內，負責人可以請求使用法規和指南中制定的爭端解決程序。爭端解決程序結束時，必須于15日內提交修訂補充。盡管有以上規定，如果部長認為標識修訂對維護公共衛生安全是必要的，可能會加快進程。歷次修訂后，申請人在新版藥品說明書最新重大修訂中標注變更的信息，重點提示公眾更新的重要內容。一般來說，藥品生產商對獲批申請的任何變更都要通知FDA，并根據變更的類型提交一份supplement或annual report。

感受

相信大部分同行，真正注意到美國藥品說明書內容的相關信息，應該是源于科研的需要，尤其是仿制藥的開發。而當你真正詳細的看過美國藥品說明書之后，一定會感嘆這張小小的說明書所涵蓋的信息的全面和具體，此刻，再回首國內的藥品說明書，不由感嘆，我們的路還很長......但，正如文章開頭所說，藥品說明書在各方面是極其重要的，如果不能在這一細節上加以雕琢，那人們合理用藥的情況必然很難提升，醫生開具處方也必然很難面面俱到，故說明書絕非小事，其內容更非兒戲，在這一點上，真心應該早日向美國FDA看齊，愿這一天早日到來吧！

參考：

美國FDA官網

美國國立醫學圖書館官網

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