罕見病用藥一直是我國尚未被滿足的臨床需求，這已經引起了國家層面的關注。自從2015年開始，國務院和CFDA在鼓勵藥品醫療器械創新的政策導向中明確支持罕見病治療藥品的研發，加快創新罕見病用藥的審評審批。國家出臺了將陸續公布罕見病目錄，建立罕見病患者登記制度，可提出減免臨床試驗申請等一系列政策辦法。

盡管有利好政策的導向和支持，但罕見病藥物的開發還是有著其自身獨特的特點，將會面臨著與其他常規藥物開發所不同的重大挑戰。對于小兒罕見病藥物的開發更是集合了兒童用藥和罕見病藥物開發的難點，需要關注和解決的問題更多更復雜。例如對于不同年齡兒童治療差異的考慮，如何能在科學評價的基礎上盡可能減少受試者的人數等問題。方方面面、林林種種的問題很容易使得我們陷入困惑之中。

2017年12月6日，FDA發布了關于小兒罕見疾病—戈謝病的開發指南《Pediatric Rare Diseases — A Collaborative Approach for Drug Development Using Gaucher Disease as a Model Guidance for Industry》。本指南的目的是促進小兒罕見疾病的藥物開發。特別是以戈謝病為例討論了提高小兒罕見疾病藥物開發效率的新途徑。這種新方法包括采用對照、多臂、多公司的臨床試驗，旨在促進多種藥物的高效開發，同時盡量減少安慰劑治療的患者人數。

本指南內容通俗易懂，調理清晰，言簡意賅。筆者希望通過該指南的內容向廣大研發人員不僅獲得對戈謝病藥物開發的認知，更可以融會貫通，將本指南的基本原則和考慮要點延伸到其他罕見病藥物的開發領域，更加深入的認知罕見病藥物和小兒藥物開發的精髓。

背景

1. 疾病特征和對治療的反應

戈謝病是最常見的溶酶體貯積癥之一，預估會影響6000美國人。該數量符合美國對孤兒疾病的定義(即受影響的個體少于20萬)。

在過去戈謝病通常被分為三種表型。雖然現在許多人認為戈謝病是一系列表現形式，已經提出了基于存在或不存在神經癥狀的替代分類(后者進一步分為急性或慢性形式)，但以下表型分類仍被繼續普遍引用：

I型是指軀體，非神經形式(最普遍)；

II型指急性嬰兒神經元型，在嬰兒期通常是致命的；

III型是指慢性的神經病理形式(也可能有軀體表現)。

在戈謝病中，癥狀發作的年齡往往與臨床嚴重程度和隨后的結果相關。較低的酶活性殘留水平通常導致較早的發病和較嚴重的疾病表現。

戈謝病的生物學基礎在成人和兒童中是一樣的。然而，兒童的臨床表現與成人是不同的，包括表現和疾病過程。疾病因素，例如基因突變類型，殘余酶活性和表觀遺傳因素可能進一步影響疾病的表現和臨床進展速度。

目前美國小兒戈謝病的治療標準包括酶替代療法(ERT)，該療法用于治療患有I型和III型非神經性(即軀體)疾病的患者。盡管有ERT的可供治療，其他具有不同作用機制的療法仍然可以提供補充或額外的臨床益處。

鑒于目前已有ERT治療標準，而且具有臨床改善作用，因此為了開發新一代ERT而在臨床試驗中對于I型戈謝病小兒患者使用安慰劑對照則被認為是不道德的。然而可以通過使用安慰劑附加設計來研究新的非ERT藥品，同時應當繼續目前的ERT治療。

2. 小兒戈謝病中未滿足的需求

迄今進行的研究沒有充分解決主要小兒年齡組的臨床需求。例如很少有小于2歲的患者被納入臨床試驗。此外，現有的ERT療法尚未充分研究該疾病對生長速度、骨骼和肺部表現的影響。另一個未得到滿足的臨床需求是藥品更為實用的給藥方式。開發適齡的口服藥物(例如底物還原療法)可能對所有小兒年齡段都有益，并且可以為現有的ERT療法增加益處。最后，盡管本指南沒有解決這個問題，但由于目前的ERT療法對于戈謝病的神經系統表現并無影響，因此對于涉及神經系統的兒童患者(II型和III型)還存在著未被滿足的臨床治療需求。

非臨床和臨床考慮

1. 戈謝病的非臨床模型

在開始人類研究之前，戈謝病動物模型可用于初步測試新藥的作用。

許多疾病模型中的戈謝病表型與人戈謝病表型幾乎沒有相似性。

支持小兒藥物開發的戈謝病動物模型的選擇應基于在小兒研究中評估與有效性終點的關系或者開發和測定藥物活性的藥效學(PD)標志物。

由于產生的毒性可能是由累積的底物酶促降解產生的代謝物突然釋放和積累所致，所以將毒性終點包含在動物模型藥理學研究中可能是合適的。

對于ERTs，幼年動物毒理學研究的需要根據個案的情況決定，具體取決于待治療患者的年齡。必要時進行適齡幼年動物的毒理學研究。

對于小分子藥物，也應根據具體情況評估進行幼年動物毒性研究的需要。ICH的M3(R2)指南中給出了需要考慮的因素。但應該指出的是，小分子藥物的評估可能比ERT更復雜，因為小分子藥物的在靶和脫靶效應較難被預測，因此小分子藥物的開發方案(臨床和非臨床)不同于ERT。

2. 戈謝病的非臨床終點評估

以前批準用于治療成人戈謝病的ERT是基于證明對肝脾腫大和生物化學終點(血紅蛋白和血小板水平)的改善。對于小兒罕見疾病藥物，可能需要開發、驗證和采用特定年齡的終點。應盡早確定小兒人群的相關終點和結果指標。包含允許小兒患者直接參與這些治療的方案設計特征是很重要的。在相關的情況下，在成人藥物開發中評估可能用于兒科臨床試驗的終點也是合理的。

由于應用的臨床結果評估(COAs)的質量可能會有所不同，強烈建議進行鑒定和標準化。鼓勵開發者就所選擇的COAs的有關結果與FDA討論；鼓勵包括患者在內的利益相關者共同參與。

如果由于任何原因不能采用盲法研究，那么應該解決偏差問題。如果試驗使用非劣效性邊界，則應考慮測定靈敏度的問題。

在規劃與戈謝病具體相關研究時也應考慮以下幾點：

疾病因素(如突變、殘余酶活性、年齡)和表觀遺傳因素會導致不同的疾病表現。招募盡可能均一的小兒患者將會增加檢測出治療效果的可能性。由于需要在同質人群中進行研究，所以不應該推遲及時獲得年齡亞組的藥品，因為年齡分組由于內在的異質性本身更難以研究。

應該評估探索性生物標志物，例如肺和骨疾病的標志物，以及骨礦物質密度或骨髓疾病負荷的測量。

作為探索性終點的神經學評估應作為III型戈謝病神經病變表現的進一步研究內容。在藥物開發中納入藥物基因組學的觀點，評估和探索基因型-表型關系的不同修飾基因也是值得推薦的。

3. 長期臨床方面

前瞻性研究中的長期隨訪對于評估治療對于小兒疾病表現的長期安全性和有效性是必要的。在世界許多地方，患有戈謝病的兒童經常在專門的中心進行治療，因為這些中心可以幫助他們進行臨床試驗。應鼓勵這些中心的患者隨訪，以評估長期安全性和長期維持劑量。

血液學和/或內臟終點已經被標準化，并且在小兒試驗中最常被用于評估。

其他重要測量(例如生長發育改變、骨骼疾病、肺功能和神經系統表現)的改進文檔應該被用來幫助理解治療的長期效果。

患者登記是監測有效性和安全性的輔助手段。當每一個藥品都單獨設立登記機構時，所有利益相關方的負擔就會增加，并且不容易對患者群體或藥品進行比較分析。FDA建議在所有現有或將來的戈謝病登記處建立一套統一收集核心數據元素的全面登記協議。這可能包括兒童表現的關鍵信息，例如生長速度和骨骼疾病、治療和結果之間的關系、不良事件的收集等。所有參與治療的母親所生的孩子也應該進行長期評估。

4. 用于小兒戈謝病的有效性外推的使用

在小兒戈謝病中外推有效性可以豁免不必要的研究，提高效率，減輕患者的檢測負擔，并更好地分配資源來解決相關問題。

當小兒和參照人群(即成人或其他小兒年齡人群)疾病的進程和對藥物產品的預期反應足夠相似時，可以考慮外推有效性的方法。

對于小兒戈謝病， 應仔細考慮不同作用機制、疾病因子(例如突變類型、殘余酶活性、年齡)和表觀遺傳因素對于疾病不同表現的影響。當可以識別不同患者群體的特征時，可以考慮使用外推方法。

在藥物開發早期，意識到開發計劃可能無法解決所有年齡段小兒患者的各個方面的問題時，可以制定外推計劃。最終，為了確定所有年齡組的有效性，進行額外的臨床研究可能是必要的。

針對I型和III型戈謝病(例如內臟，血液和肺部疾病)的軀體表現，可考慮從成人到兒童的有效性外推。

相反，針對特定小兒(例如生長速度、青春期開始和青春期發育進展)的治療不適于外推。這些特點應該在小兒研究中特別提到。在這樣的研究中，應該收集安全數據來確定意外(特定年齡)的安全問題。

成人戈謝病臨床研究產生的認知(例如非臨床數據、相關化合物的數據、治療對特定疾病亞群的影響)可以為小兒臨床研究的具體方面提供信息。來自成人戈謝病臨床研究的數據可以支持有效性和安全性的結論。這些數據可用于探討藥代動力學(PK)、PK/PD、對于不同疾病表現的治療變化以及小兒患者臨床反應方面的差異。

基于機制的方法(例如基于生理學的PK建模，機械疾病PK/PD)應該對劑量表征起關鍵作用。每當認為有必要對兒童進行新的研究時，應使用建模和模擬來優化小兒研究(例如設計、樣本量、起始劑量、取樣時間和樣本數量)，特別是提供給藥原理。

基于已有認知，應該明確減輕安全性和風險考慮的措施，例如基于年齡組的交叉招募。然而，在小兒藥物開發早期應該確定與現有認知相關的任何不確定因素，并進行前瞻性研究(例如藥物產品質量/制造、免疫原性、藥代動力學等潛在問題)。

建議對小兒戈謝疾病進行多臂，多公司試驗

本指南中的建議涵蓋了證明I型戈謝病初治小兒患者有效性和安全性所必需的主要特征，也適用于III型戈謝病的全身性非神經病變表現。該建議提供了設計多臂、多公司的藥物開發策略(如表1所示)。它包括對主要入組標準，相關年齡組，建議的有效性終點和研究持續時間的描述。如果要采取這種方法，每種新藥都是應該具有安全性和有效性的。

與單獨進行對照試驗相比，這種方法可以減少招募兒童的總人數，因為可以使用一個對照組來評估多種藥物的作用。該建議僅適用于所有具有戈謝病的軀體(即非神經病變)表現的I型和III型表型初治小兒患者。它并不是針對目前尚無批準藥品的戈謝病神經病變表現。

表1.建議對非神經病變表現的戈謝病進行的雙盲、對照、隨機、多中心、多臂、多公司的非劣效性或優勢ERT試驗

參考文獻

Pediatric Rare Diseases — A Collaborative Approach for Drug Development Using Gaucher Disease as a Model Guidance for Industry. FDA. 2017.12

原標題：FDA教給我們小兒罕見病—戈謝病治療藥物的開發方法