去年 8 月《Nature Reviews Drug Discovery》發表的 The bladder cancer drug market 一文預計：到 2026 年，美國市場膀胱癌的銷售額將達到 20 億美金；抗 PD-L1 抗體抑制劑將成為主流，達到 14 億美金的銷售額。

2016 年美國新確診膀胱癌患者預計 76,960 例。對比國內數據，2015 年我國新增膀胱癌癌癥患病 805,000 例。

目前國內外藥企都在膀胱癌領域有所布局，本文總結 PD-(L)1 靶點的膀胱癌藥物以及其他在研的膀胱藥情況，并分別選取了國內外有代表性的 4~5 個案例進行說明，供各位參考。文章略長，可重點看匯總圖和小標題。

國內在研的 13 個膀胱癌藥物臨床試驗進展如下圖：

PD-1/PD-L1 膀胱癌藥物

4 大藥企都在暗自發力！

1 、百濟神州-臨床 II 期

藥品名稱：BGB-A317 注射液（PD-1）

該注射劑的靶點為 PD-1 ，目前治療局部晚期或轉移性膀胱尿路上皮癌的研究處在臨床 II 期。

2 、Roche/Chugai-批準上市

藥品名稱：Tecentriq（ PD-L1 ）

2016 年 5 月，FDA 批準 Atezolizumab 治療尿路上皮癌。這是第一個經 FDA 批準用于膀胱癌的 PD-1/PD-L1 抑制劑，同樣也是近 30 年來，獲批的第一個治療膀胱癌的藥物。適用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，在含鉑類化療方案治療中或治療后疾病出現進展；或在含鉑類化療方案術前新輔助或術后輔助治療的 12 個月內。

Atezolizumab 安全性和療效的主要數據來自一項關鍵的開放標簽、單臂、Ⅱ期臨床研究 IMvigor-210。研究共納入 310 名局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，靜脈給藥：1200 mg/3w。主要臨床終點為 ORR(客觀緩解率)。數據顯示，接受 Atezolizumab 治療后，ORR 為 16%(所有患者)，而≥5% PD-L1 的患者 ORR 為 28%。PD-L1 陽性 (PD-L1 表達中高水平) 的患者中，有 26% 的患者緩解，在 PD-L1 陰性組 9.5% 患者緩解。

但是在 2017 年 5 月，本品一項臨床三期用于膀胱癌二線治療的試驗失敗。其他相關臨床試驗正在進行中 。

3 、AZ（阿斯利康）-批準適應癥

藥品名稱：Durvalumab( PD-L1 )

Durvalumab 一項膀胱癌適應癥已獲批，此前在 2016 年 2 月，FDA 授予 AZ 的 Durvalumab 治療 PD-L1 陽性不能手術或轉移性尿路上皮膀癌突破性療法資格 。

4 、Merck & Co（默沙東）-批準膀胱癌適應癥

藥品名稱：Pembrolizumab

在 2017 年 5 月，FDA 批準其用于特定類型的膀胱癌治療。包括一線治療不合適鉑類藥物化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌，以及二線治療鉑類藥物化療后疾病進展或術前/術后接受鉑類藥物化療 12 個月內疾病惡化的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。

Keytruda 作為膀胱癌一線用藥的臨床依據來自于 KEYNOTE-052 研究：KEYNOTE-052 研究納入 370 例不適合鉑類藥物化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。接受 Keytruda 治療后，結果顯示，ORR(客觀緩解率) 為 29%，其中完全緩解率為 7%，部分緩解率為 22%。

Keytruda 作為膀胱癌二線用藥的臨床依據來自于 KEYNOTE-045 研究：KEYNOTE-045 研究中 542 例患者在鉑類藥物化療后疾病進展或術前/術后接受鉑類藥物化療 12 個月內疾病惡化的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中使用 Keytruda。

國內其他膀胱藥研發進展

1 、亞虹藥業-臨床 III 期正在招募中

藥品名稱：硝羥喹啉片

硝羥喹啉片（APL-1202），為口服、可逆性甲硫氨酸氨基肽酶Ⅱ型（METAP2）抑制劑。研究 APL-1202 用于治療化療/卡介苗（BCG）灌注失敗的高危性非肌層浸潤性膀胱癌的有效性和安全性。目前已完成單臂、開放性、多中心的Ⅱ期臨床試驗，III 期正在招募中。

另外， APL-1301 是亞虹醫藥自主研發的 APL-1202 二代藥物。

2 、復旦張江-臨床 II 期

藥品名稱：DTBF

注射用多替泊芬光動力（DTBF）治療高危性非肌層浸潤性膀胱癌臨床試驗正在 II 期中。臨床試驗以卡介苗（BCG）膀胱灌注聯合 TURBT 手術作為陽性對照，評價 DTBF 在不同給藥-光照時間間隔下的光動力療法聯合 TURBT（經尿道膀胱腫瘤切除術）對治療高危非肌層浸潤性膀胱癌的有效性及安全性。

3 、榮昌生物

藥品名稱：RC48

RC48 是榮昌生物制藥（煙臺）自主研發出的抗體-藥物偶聯（ADC）新藥，用于治療 HER2 過度表達的胃癌、乳腺癌等多種癌癥。RC48 是我國第一個獲得 CFDA 批準進入臨床試驗的 ADC 新藥。2017 年 11 月，榮昌生物在北京召開「RC48-ADC 尿路上皮癌 II 期臨床研究」方案討論會。

國外其他膀胱藥研發進展

1 、BMS（百時美施貴寶）-批準膀胱癌適應癥

藥品名稱：Opdivo

2017 年 6 月，Opdivo （Nivolumab）獲歐盟批準用于治療既往含鉑治療失敗的局部晚期不可切除或轉移性尿路上皮癌成年患者。

2017 年 2 月，BMS 宣布 FDA 基于 ORR(客觀緩解率) 及應答持續期數據加速批準 Opdivo 用于治療鉑類藥物化療后疾病進展或術前/術后接受鉑類藥物化療 12 個月內疾病惡化的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。Opdivo 獲批的第 6 大適應癥 (繼黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌之后)。

本次獲批的依據來自于 CheckMate-275 研究，這是一項 II 期開放標簽、單臂、多中心臨床研究：患者接受靜脈注射 Opdivo 每 2 周 1 次-3 mg/kg，持續給藥直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。數據顯示患者的 ORR（客觀緩解率）為 19.6%（53/270），其中完全應答 2.6%（7/270），部分應答 17%（46/270）。次要終點包括無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。中位應答持續期為 10.3 個月（1.9~12.0 個月），中位應答時間為 1.9 個月（1.6-7.2 個月）。

2、 Eli Lilly（禮來藥業）-臨床 III 期

藥品名稱：Ramucirumab

2017 年 6 月， Eli Lilly 宣布，收購 Imclone 獲得的 CYRAMZA（Ramucirumab）的 III 期 RANGE 研究達到了 PFS(無進展生存期) 的主要終點。試驗的主要目的：全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗在局部晚期或不可切除或轉移性尿路上皮癌患者中評估 Ramucirumab 聯合多西他賽（docetaxel）的療效。

3、 AZ / Acerta Pharma-臨床 II 期

藥品名稱：Acalabrutinib

Acalabrutinib 是一款 BTK 抑制劑，治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌也在開發中，目前處于臨床研究中，為 Acalabrutinib（ACP-196）與 Pembrolizumab 聯用。(臨床試驗代號-KEYNOTE143)

4、 Merck KGaA-上市

藥品名稱：Avelumab

默克的該藥物針對膀胱癌的臨床試驗也在 III 期臨床，同時中國也在招募患者，美國進度為注冊上市階段。

國外其他在研的膀胱藥，還有靶向熱休克蛋白 27(HSP27) 反義寡核苷酸、組蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制劑、第二代溶瘤病毒等等。

膀胱癌簡介

膀胱癌是全球前幾大最常見的癌癥類型，一般發生于膀胱內上皮細胞，其中尿路上皮癌是膀胱癌中最常見的類型，約占所有膀胱癌的 90%。

膀胱癌在臨床上分為非肌層浸潤腫瘤 (NMIBC) 和肌層浸潤腫瘤 (MIBC) 或轉移性腫瘤。尿路上皮癌源于尿路上皮組織的癌細胞或尿液收集系統（包括膀胱）的轉移癌變細胞。膀胱是這種類型腫瘤最常見的病發部位，尿路上皮癌的其他潛在主要部位包括腎盂、輸尿管和尿道。

大多數膀胱癌可以在早期診斷，但約 78% 的患者在 5 年內復發或進展。