1. 顯著減少甘油三酯，新藥抵達(dá)2b期主要終點(diǎn)

日前，專注于開發(fā)和推廣心臟代謝紊亂療法（包括血脂異常和非酒精性脂肪性肝炎[NASH]）的生物醫(yī)藥公司Gemphire Therapeutics宣布，新藥gemcabene已經(jīng)抵達(dá)2b期臨床試驗(yàn)INDIGO-1的主要終點(diǎn)，能降低基線血清甘油三酯（TG）> 500 mg/dL的嚴(yán)重高甘油三酯血癥（SHTG）患者的TG。

SHTG是一種患者血清TG> 500 mg/dL的病癥。TG水平過高可能增加心血管疾病和急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)。由于高水平TG可導(dǎo)致器官衰竭，甚至危及生命。目前的療法受效力不足、藥物-藥物相互作用或副作用的限制，可能不足以達(dá)到治療目標(biāo)。

Gemcabene是由Gemphire公司開發(fā)的first-in-class、每日一次的口服療法，可能適用于采用目前已批準(zhǔn)療法（主要是他汀類藥物）但低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）或TG仍無法達(dá)到正常水平的患者。Gemcabene旨在提高血漿中VLDL的清除率，并抑制肝臟中膽固醇和TG的產(chǎn)生。

▲Gemcabene的臨床進(jìn)展（圖片來源：Gemphire Therapeutics官方網(wǎng)站）

此次公布的INDIGO-1試驗(yàn)是一項(xiàng)為期12周的劑量范圍、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)研究。所有參加這項(xiàng)研究的患者也被告知維持心臟健康飲食和限制飲酒的重要性。患者被隨機(jī)分配接受：每日一次gemcabene 300 mg（n = 30）、gemcabene 600 mg（n = 30）或安慰劑（n = 31）治療。該研究的主要終點(diǎn)是從基線到研究結(jié)束的中位TG變化百分比（定義為第10周和第12周的平均值）。

結(jié)果顯示，接受gemcabene 600 mg治療的患者的中位TG顯著降低47％，抵達(dá)主要終點(diǎn)，而安慰劑組的這一數(shù)值為27％（p = 0.0063）。在研究結(jié)束時(shí)，gemcabene 600 mg治療組的中位血清TG水平為333 mg/dL，顯著低于安慰劑組的538 mg/dL（p = 0.0137）。接受gemcabene 600 mg治療也抵達(dá)了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的次要終點(diǎn)，包括安慰劑校正的中位LDL-C下降（24％）、中位非HDL-C下降（16％）、中位VLDL-C下降（19％）、中位apoB下降（12％）、中位apoE下降（14％）、中位apoCIII下降（11％）和中位SAA下降（23％）（p < 0.05）。并且，沒有觀察到與使用gemcabene相關(guān)的不良事件和嚴(yán)重不良事件。

2. 25年來首款乙肝疫苗獲FDA批準(zhǔn)：2018年美國上市

Dynavax公司近日宣布，其乙型肝炎疫苗HEPLISAV-B獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于預(yù)防所有已知乙肝病毒亞型引起的18歲以上成人感染。HEPLISAV-B是美國25年來首款新乙肝疫苗，同時(shí)也是唯一一個(gè)用于成人的雙劑量乙肝疫苗。

據(jù)估計(jì)，全世界約有4億人患有慢性乙肝，每年有超過78萬人死于乙肝并發(fā)癥，包括肝硬化和肝癌。乙肝尚無治愈的方法，但可以通過疫苗預(yù)防感染乙肝病毒（HBV）。美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）建議因工作、生活方式、生活環(huán)境等因素而容易感染HBV的高危人群接種疫苗。目前的乙肝疫苗需要在六個(gè)月內(nèi)注射三次，但有近一半的成年人未能在一年內(nèi)完成全部疫苗注射。如果有一款接種更便捷的疫苗，將能大大提高乙肝疫苗的有效接種率。

HEPLISAV-B是一款將乙肝表面抗原與Dynavax專有的Toll樣受體（TLR）9激動(dòng)劑相結(jié)合的成人乙肝疫苗，可增強(qiáng)免疫應(yīng)答。它只需要在一個(gè)月內(nèi)注射兩次，在更短時(shí)間內(nèi)以更少的注射次數(shù)完成乙肝疫苗接種。

此次HEPLISAV-B的獲批是基于三項(xiàng)3期非劣效性臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。試驗(yàn)包括近一萬名接種了HEPLISAV-B的成年參與者，旨在比較在一個(gè)月內(nèi)接種兩次HEPLISAV-B和在六個(gè)月內(nèi)接種三次Engerix-B（葛蘭素史克的乙肝疫苗）的效果。來自包含了6665名參與者的試驗(yàn)結(jié)果顯示，HEPLISAV-B的保護(hù)率為95%，顯著高于Engerix-B的81%。在一個(gè)有961例2型糖尿病患者的亞組分析中，HEPLISAV-B的保護(hù)率達(dá)到90%，顯著高于Engerix-B的65%。在所有三項(xiàng)試驗(yàn)中，最常見的局部反應(yīng)是注射部位疼痛（23%-39%），最常見的全身反應(yīng)是疲勞（11%-17%）和頭痛（8%-17%）。HEPLISAV-B預(yù)計(jì)將于2018年第一季度在美國上市。

3. 腸道菌群標(biāo)志物有望預(yù)測(cè)肝病

新研究顯示，人體腸道細(xì)菌產(chǎn)生的化合物或可用于檢測(cè)處于早期階段的肝臟疾病。來自倫敦帝國理工學(xué)院（Imperial College London），赫羅納大學(xué) （University of Girona），羅馬大學(xué)（University of Rome Tor Vergata ）以及INSERM in Toulouse的團(tuán)隊(duì)研究了早期非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）與消化道微生物組之間的聯(lián)系，結(jié)果顯示，這些微生物產(chǎn)生的化學(xué)副產(chǎn)物有可能被用作疾病的早期預(yù)警信號(hào)，它們可以用簡(jiǎn)單的血檢來檢測(cè)。相關(guān)論文發(fā)表在《自然》子刊《Nature Medicine》上。

NAFLD由脂肪在肝臟中積累導(dǎo)致，可導(dǎo)致瘢痕和肝硬化，并增加肝功能衰竭和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。脂肪肝還會(huì)增加2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)估計(jì)，三分之一的成年人可能具有早期階段的NAFLD，但在疾病進(jìn)展之前沒有或者很少有癥狀呈現(xiàn)。血液檢查和超聲波掃描這些診斷技術(shù)只有在已經(jīng)存在明顯的肝損傷時(shí)才查得到，那時(shí)已經(jīng)延誤了治療時(shí)機(jī)。

▲研究負(fù)責(zé)人Lesley Hoyles博士（圖片來源：帝國理工學(xué)院）

在這項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)了一種由腸道菌群產(chǎn)生的名為苯乙酸（PAA）的化合物在血液中的水平與NAFLD的早期發(fā)作有關(guān)，讓PAA有潛力成為NAFLD的臨床檢測(cè)生物標(biāo)記物。研究小組從100名具有脂肪肝的肥胖女性身上提取了血液、肝臟組織活檢、尿液和糞便等樣品，并將其與健康患者的樣品進(jìn)行比較尋找差異。他們發(fā)現(xiàn)，脂肪肝患者的PAA水平增加，而且PAA的水平與肝臟中脂肪積累密切相關(guān)。PAA是種由腸道細(xì)菌產(chǎn)生的化合物，它們可以分解氨基酸作為食物。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，給健康小鼠施用PAA會(huì)導(dǎo)致脂肪在肝臟中積聚。他們還發(fā)現(xiàn)，從脂肪肝患者身上取一小塊含有腸道微生物的糞便樣本，將其移植到已經(jīng)用抗生素清除腸道微生物的小鼠腸道中，會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物發(fā)育出脂肪肝。這顯示PAA和腸道微生物與脂肪肝之間有值得關(guān)注的聯(lián)系。

然而，研究人員強(qiáng)調(diào)，尚不清楚PAA是否與疾病直接相關(guān)，或者它們的增加是否與細(xì)菌平衡的臨界點(diǎn)相關(guān)，還需要進(jìn)行更多工作來探索這些聯(lián)系。該研究主導(dǎo)者，帝國理工學(xué)院的Lesley Hoyles博士解釋說：“據(jù)科學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道，許多疾病中的微生物組都發(fā)生了變化。但它可能是'雞和蛋'的情況，也并不一定是因果關(guān)系。”

參考資料

[1]Gemcabene Meets Primary Endpoint in INDIGO-1 Study of Severe Hypertriglyceridemia (SHTG) Patients

[2]Dynavax Presents Analysis of Data for Participants Aged 60 to 70 with Diabetes from its Phase 3 Trial of HEPLISAV-B®

[3]Gut bacteria markers could be a 'smoking gun' for liver disease

[4]Molecular phenomics and metagenomics of hepatic steatosis in non-diabetic obese women

原標(biāo)題：盤點(diǎn) | 肝臟疾病領(lǐng)域研究進(jìn)展匯總（第40期）