衰老是人類無法回避的旅程。隨著年齡增長(zhǎng)，我們罹患各種疾病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)提高。至于兩者之間的關(guān)聯(lián)，一個(gè)潛在的解釋在于，引發(fā)衰老的機(jī)制，同時(shí)也會(huì)引發(fā)衰老相關(guān)的疾病。近年來，隨著對(duì)生物學(xué)研究的加深，我們逐漸意識(shí)到，衰老細(xì)胞（senescent cells）在人類的衰老進(jìn)程中起到了關(guān)鍵作用，也因此成為了一個(gè)潛在的抗衰老靶點(diǎn)。今天，我們將結(jié)合《Nature Reviews | Drug Discovery》上的“Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing”一文，為各位讀者整理關(guān)于這些細(xì)胞的研發(fā)進(jìn)展。

不可避免的衰老與死亡

早在1881年，知名的演化生物學(xué)家奧古斯特·魏斯曼（August Weismann）就在“The Duration of Life”一文中指出，人類之所以會(huì)死亡，原因在于耗竭的組織無法永久自我更新，細(xì)胞的分裂能力也有極限。在100多年前，魏斯曼的觀點(diǎn)顯然是過于領(lǐng)先時(shí)代了。這一論斷在沉寂了80多年后，才重新得到人們的審視。

▲魏斯曼指出，細(xì)胞分裂能力有極限（圖片來源：See page for author [Public domain], via Wikimedia Commons）

1961年，萊奧納德·海弗里克（Leonard Hayflick）證實(shí)了魏斯曼的論斷。他發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物的細(xì)胞分裂能力的確有著極限，駁斥了細(xì)胞具有永生性的觀點(diǎn)。這個(gè)現(xiàn)象也被稱為“海弗里克極限”。

無論是魏斯曼還是海弗里克，他們都認(rèn)為組織衰老的原因，在于這些“不分裂細(xì)胞”的積累。也正是因?yàn)檫@些細(xì)胞的存在，組織無法持續(xù)進(jìn)行自我修復(fù)。但限于時(shí)代，他們只說對(duì)了關(guān)于這些細(xì)胞的表象，遺漏了它們?cè)诜肿訉用娴脑S多作用。而隨著我們對(duì)這些細(xì)胞的不斷了解，它們也有了一個(gè)新的名字——衰老細(xì)胞。

衰老細(xì)胞的特征

除了無法通過分裂修復(fù)組織外，衰老細(xì)胞還有著不少特征——它們會(huì)分泌細(xì)胞因子到周圍的環(huán)境中，引起炎癥；它們會(huì)重塑細(xì)胞外的基質(zhì)；它們也會(huì)引起細(xì)胞死亡，或是抑制干細(xì)胞的功能。

要說到衰老細(xì)胞最明顯的特征，那自然是“停止生長(zhǎng)”。隨著年齡的增加，諸如DNA損傷、端粒縮短、癌癥基因的激活、PTEN的不足、DNA復(fù)制的停止、以及未折疊蛋白反應(yīng)，都會(huì)讓細(xì)胞做出“停止生長(zhǎng)”的決定。這一停止，就是永久。在停止生長(zhǎng)的背后，有著兩條信號(hào)通路：p53-p21-RB，以及p16 INK4A–RB。它們會(huì)中止細(xì)胞周期，讓細(xì)胞停止分裂。

▲衰老細(xì)胞的三大特征（圖片來源：《Nature Reviews | Drug Discovery》）

衰老細(xì)胞的另一個(gè)明顯特征是其活躍的分泌能力。它們會(huì)分泌大量炎性細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子、以及蛋白酶。目前，我們尚未對(duì)來自不同細(xì)胞來源的SASP（衰老相關(guān)分泌表型）進(jìn)行詳盡的分析，僅有的少數(shù)進(jìn)展之一來自對(duì)IMR90（原發(fā)性胎兒肺成纖維細(xì)胞系）的研究。研究發(fā)現(xiàn)，這種衰老細(xì)胞會(huì)分泌103種不同的蛋白質(zhì)，其中不少對(duì)衰老相關(guān)慢性疾病有潛在的直接因果關(guān)系。這也解釋了為何衰老會(huì)帶來一系列炎癥相關(guān)的癥狀。

衰老細(xì)胞的第三個(gè)特征是對(duì)細(xì)胞凋亡的抵抗能力。在體內(nèi)，細(xì)胞凋亡起到了重要的調(diào)控作用，確保組織內(nèi)的細(xì)胞達(dá)到最佳的平衡，但衰老細(xì)胞看似不受相關(guān)通路的調(diào)控。原來在這些衰老的應(yīng)激壓力下，影響細(xì)胞凋亡的p53雖然能積聚，但水平并不足以催生凋亡的發(fā)生。這些“老而不死”的細(xì)胞就這樣靜靜地待在組織內(nèi)，不斷向四周分泌影響周圍細(xì)胞的因子，引起衰老相關(guān)的疾病。

衰老細(xì)胞與衰老疾病

在一系列研究中，衰老細(xì)胞與衰老疾病之間的關(guān)聯(lián)得到了進(jìn)一步的闡明。在早衰的小鼠模型中，研究人員在其組織里發(fā)現(xiàn)了大量p16 INK4A陽性的衰老細(xì)胞。它們會(huì)引起一系列衰老癥狀，包括肌肉衰減綜合征（sarcopenia）、白內(nèi)障、以及脂肪代謝障礙。而倘若抑制p16 INK4A的生成，就能抑制衰老細(xì)胞的產(chǎn)生，緩解癥狀。

在這些研究結(jié)果的支持下，科學(xué)家們開始在人類常見的衰老疾病中尋找衰老細(xì)胞的痕跡，并成功在動(dòng)脈粥樣硬化和骨性關(guān)節(jié)炎中建立起了因果關(guān)系。在動(dòng)脈粥樣硬化中，由脂肪和蛋白質(zhì)組成的斑塊會(huì)逐漸在動(dòng)脈內(nèi)壁上積累，容易誘發(fā)心臟病、中風(fēng)、或其他嚴(yán)重的缺血性疾病。可以看出，這些斑塊的形成與生長(zhǎng)就是疾病的根源。

▲人類抗衰老療法的開發(fā)史（圖片來源：《Nature Reviews | Drug Discovery》）

在動(dòng)物模型中，研究人員們?cè)趧?dòng)脈壁上斑塊最初形成的位點(diǎn)找到了許多衰老的巨噬細(xì)胞。隨著時(shí)間推移，這些位點(diǎn)附近又出現(xiàn)了其他的衰老細(xì)胞類型。與其他對(duì)照細(xì)胞相比，這些衰老細(xì)胞內(nèi)表達(dá)有大量促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的分泌因子。而利用多種方法清除這些衰老細(xì)胞后，可以抑制病灶的生長(zhǎng)，緩解這一嚴(yán)重疾病的病情。

類似的，在骨性關(guān)節(jié)炎中，研究人員們?cè)谑苡绊懙年P(guān)節(jié)處發(fā)現(xiàn)了許多衰老細(xì)胞的積聚，而對(duì)衰老細(xì)胞的清除能緩解疼痛，促進(jìn)受損軟骨的修復(fù)，甚至能預(yù)防自然衰老的小鼠出現(xiàn)骨性關(guān)節(jié)炎。

靶向衰老細(xì)胞的策略

2016到2017年的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，清除衰老細(xì)胞并不會(huì)引起顯著的副作用，這也給針對(duì)衰老細(xì)胞的療法開發(fā)打開了一扇大門。目前，衰老細(xì)胞裂解（senolysis）、基于免疫的衰老細(xì)胞清除、以及SASP的中和是三大主流的靶向策略。

衰老細(xì)胞裂解是最先在體內(nèi)臨床前試驗(yàn)中彰顯出潛力的抗衰老療法。這種策略能在衰老細(xì)胞中激活細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致這些細(xì)胞死亡。舉例來說，navitoclax和ABT-737能抑制性地結(jié)合BCL-2、BCL-X、以及BCL-W，從而抑制它們的“抗細(xì)胞凋亡”功能，使得衰老細(xì)胞可以啟動(dòng)凋亡。UBX0101在骨性關(guān)節(jié)炎的治療上，也能起到類似的效果。

由于免疫系統(tǒng)隨著衰老，其能力會(huì)逐漸下滑，使得衰老細(xì)胞往往能逃脫免疫系統(tǒng)的識(shí)別。如果能重塑免疫系統(tǒng)對(duì)衰老細(xì)胞的監(jiān)控，就有望消滅這些細(xì)胞。在一個(gè)小鼠的肝細(xì)胞癌模型中，表達(dá)p53會(huì)引起細(xì)胞衰老。伴隨而來的則是中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、以及巨噬細(xì)胞的強(qiáng)力回應(yīng)。這些自然殺傷細(xì)胞也能介導(dǎo)衰老細(xì)胞的清除，限制慢性肝損傷帶來的纖維化。但同樣是在干細(xì)胞里，過表達(dá)NRAS-H12V會(huì)引起“致癌基因誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老”，這些衰老細(xì)胞能被先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)聯(lián)合清除。這些結(jié)果表明，在不同的模型中，免疫系統(tǒng)對(duì)衰老細(xì)胞有不同的清除機(jī)制。

▲目前的一些抗衰老療法（圖片來源：《Nature Reviews | Drug Discovery》）

SASP中和則旨在干擾衰老細(xì)胞所分泌出的諸多促炎性細(xì)胞因子、趨化因子、以及生長(zhǎng)因子。這一策略又可以細(xì)化成三個(gè)部分：抑制衰老細(xì)胞中與SASP相關(guān)的信號(hào)級(jí)聯(lián)通路、干擾SASP的分泌、或是抑制單獨(dú)分泌因子的成分。對(duì)于第一部分而言，研究人員們所面臨的最大挑戰(zhàn)之一，是直接影響這些信號(hào)通路，可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞癌變。為此，我們還需要更多體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，以增強(qiáng)我們?cè)谶@方面的認(rèn)知；第二部分的問題同樣在于我們對(duì)這些因子的分泌機(jī)制了解不足，讓我們難以精準(zhǔn)地找到需要靶向的對(duì)象。目前，研究人員們相信蛋白酶或許在其中起到了一定的重要作用；至于第三部分，由于我們對(duì)許多相關(guān)因子及其受體已經(jīng)有了一定的認(rèn)識(shí)，開發(fā)針對(duì)性的藥物已經(jīng)成為了可能。譬如，我們已經(jīng)有了針對(duì)IL-6和其受體的單克隆抗體。它們也有望用于抗衰老。

抗衰老療法的挑戰(zhàn)與前景

與許多療法一樣，抗衰老療法也有其自身的條件與局限。該綜述指出，我們需要建立更好的體外與體內(nèi)模型、尋找到最有可能從中受益的衰老相關(guān)疾病、發(fā)現(xiàn)潛在與疾病治療相關(guān)的生物標(biāo)志物、篩選到合適的患者群體、并確保這些療法有足夠的安全性和特異性，而不會(huì)出現(xiàn)脫靶效應(yīng)。

如果我們能解決以上這些問題，那么抗衰老領(lǐng)域的前景將無比廣闊。在這個(gè)老齡化的時(shí)代，衰老給社會(huì)帶來了極大的負(fù)擔(dān)。而抗衰老療法有望讓人們?cè)谧兝系耐瑫r(shí)，依舊保持健康。這對(duì)于人類社會(huì)的影響，可能是革命性的。

參考資料：

[1] Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing