最近，藍鳥（bluebird bio）的基因療法LentiGlobin獲得了歐洲藥品管理局（EMA）的加速審評資格，這也意味著該基因療法可能會于2019年率先在歐洲上市。

該療法用于對輸血依賴性（TDT）和non-β0/β0基因型β-地中海貧血的青少年和成年患者的治療，通過在體外操作將一種功能性的人β-珠蛋白基因插入患者自身的造血干細胞，然后將這些修飾后的細胞通過自體干細胞移植植入患者體內。

最近提出的一項臨床研究顯示,經過治療后，8例患者中有7例患者不再需要長期輸血, 并且血紅蛋白繼續維持正常水平。

藍鳥首席醫療官David Davidson博士指出：“輸血依賴性β-地中海貧血是一種嚴重的遺傳疾病, 患者依賴于終生的長期輸血以維持生存, 雖然輸血可以挽救生命，但它也與嚴重的醫療并發癥有關，例如鐵超載引起的器官衰竭。LentiGlobin的加速審評有助于支持我們向TDT患者提供第一個基因療法的目標。我們期待著與監管當局合作，共同探討這種潛在的變革性治療方案。”

EMA的加速審評可以將正常的210天的審評時限減少到150天，這樣，如果藍鳥在年底提交申請，預計在2019年就可以得到審評結果。另外，在美國，這個基因療法已經獲得了FDA的突破性療法的資格。預計美國的提交申請的時間將緊隨歐盟。

但是，與已經獲得批準的基因療法一樣，預計藍鳥的LentiGlobin價格不菲。分析師預測，LentiGlobin每次治療的定價約為55萬美元（47.2萬歐元），這一水平與傳統干細胞療法的成本相當，即50萬美元至100萬美元。

該基因治療藥物最終可能會達到8億美元的全球峰值收入，這將取決于其治療β0/β0基因型地貧患者的效果，因為這些患者的地中海貧血癥更為嚴重。

LentiGlobin

告別長期輸血，β-地貧患者福音

根據今年4月披露于NEJM上的數據，在兩項1-2期研究中（HGB-204和HGB-205），研究人員評估了這種基因治療對輸血依賴性β-地貧患者治療的安全性和有效性，大部分患者在接受兩年或兩年以上治療后無需輸血。

該研究是基于β-珠蛋白（βA-T87Q）的慢病毒載體基因療法替代β-地中海貧血患者的長期紅細胞輸血。

研究人員從22名患有輸血依賴性β-地貧患者（12至35歲）中獲得自體CD34+造血干細胞，在體外轉染LentiGlobin BB305慢病毒載體，該載體編碼T87Q氨基酸取代的成人血紅蛋白（HbAT87Q）。在患者進行清髓性白消安調理后，將細胞重新注入體內。

結果發現：

- 中位隨訪26個月（范圍為15至42個月）后，13例輸血依賴性患者，除1例non-β0/β0基因型患者，其余均已停止定期輸血。HbAT87Q的范圍恢復到每分升3.4至10.0克，以及總血紅蛋白的范圍為每分升8.2至13.7克；

- 其余9例完全或幾乎完全喪失正常成人血紅蛋白生成的患者（β0/β0基因型或IVS1-110/IVS1-110基因型）中，每年輸血量中位值降低了73%，其中3例患者已停止輸血，無輸血時間分別長達14，14和21個月；

- 治療相關的不良事件是與自體干細胞移植相關的那些典型癥狀；

- 沒有觀察到與載體整合有關的克隆優勢。

β-地中海貧血，可怕的遺傳病

β-地中海貧血是我國南方各省最常見、危害最大的血液遺傳病，人群發生率高達10%以上，以廣東、廣西為主。因基因突變程度不同，地中海貧血表現多樣，一般分為輕型、中間型和重型。

據統計，中國的重癥地貧患者約30萬，而全球的患者以6萬/年的速度增長。

重型β型地中海貧血癥（TDT）需要定期輸血和排鐵來維持生命。目前，同種異體造血干細胞移植(HSCT)是唯一可以治愈地中海貧血的方法，但供體可用性和移植相關風險限制了它的使用。

藍鳥的LentiGlobin基因療法，簡單來講是自體造血干細胞移植加基因治療，它不受限于供體，也沒有移植細胞被排異和移植物抗宿主病的風險，而且目前的數據表明該療法有很大希望治愈大部分β-地貧患者。

目前，藍鳥的基因治療臨床項目還包括其他兩個產品，即用于腦腎上腺腦白質營養不良治療的基因治療藥物Lenti-D和用于多發性骨髓瘤的CAR-T療法bb2121。該公司此前曾表示，這兩個產品的申請也將在2019年底之前完成。

結語

顯然，此次獲EMA加速審批的基因療法LentiGlobin是β-地貧患者的一大喜訊，特別是對輸血依賴性的β-地貧患者，有望擺脫長期輸血以及相關并發癥。

小編認為，臨床后期階段應該繼續關注載體轉染造血干細胞效率，提高慢病毒載體的安全性，以及完善自體造血干細胞移植的條件和程序，以促進該基因療法上市后的廣泛安全使用。

來源：

https://www.bluebirdbio.com/

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1705342

http://www.pmlive.com/pharma_news/bluebirds_first_gene_therapy_gets_european_fast_track_1246019